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为解决化疗药物非选择性杀伤正常组织的问题，研究人员开展了关于多功能一体化肽（HE-RK）修饰纳米胶束靶向递送的研究。结果显示，PTX/PM-HE-RK 在 4T1 小鼠模型中抑瘤率达 81.48%，为乳腺癌治疗提供新策略。
癌症，这个全球范围内的健康杀手，一直是医学领域的重点攻克对象。尽管癌症研究不断取得进展，但它依然是导致全球人类死亡的第二大原因。化疗作为临床治疗癌症的重要手段，虽然能降低癌症的复发和死亡率，但其使用的大多数化疗药物缺乏选择性，在杀死癌细胞的同时，也会对正常组织造成严重毒性，给患者带来极大痛苦。为了让化疗药物能更精准地打击癌细胞，减少对正常组织的伤害，科研人员一直在努力探索更有效的解决方案。在这样的背景下，来自中国药科大学的研究人员开展了一项极具意义的研究，其成果发表在《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在构建聚合物和纳米胶束方面，通过精确的开环聚合反应合成了甲氧基聚（乙二醇） - 聚（丙交酯）（mPEG-PLA）聚合物，再利用薄膜水化法制备了负载紫杉醇（PTX）的纳米胶束。为了检测纳米胶束的性能，采用透射电子显微镜（TEM）观察其形态，动态光散射技术测量其粒径和表面电位，高效液相色谱法定量评估药物包封率和载药量。在细胞和动物实验方面，使用多种细胞系进行体外实验，构建小鼠肿瘤模型进行体内实验，通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）、流式细胞术等技术研究纳米胶束的细胞内化、肿瘤穿透能力以及体内分布等情况 。
下面来看看具体的研究结果。
- RK 肽和 PTX/PM-RK 的构建：研究人员设计了一种深肿瘤穿透肽 RK，采用氨基酸共享策略，构建出具有双基序结构的 RK 肽，并制备了负载 PTX 的多功能纳米颗粒 PM-RK。实验表明，PM-RK 具有良好的 PTX 负载能力，包封率（EE）为 94.03%±0.34%，载药量（DL）为 21.15%±0.06% ，且在肿瘤穿透和细胞内化方面表现出色。但 PTX/PM-RK 存在溶血率较高、细胞毒性在不同 pH 条件下差异不显著以及难以从内体 / 溶酶体逃逸等问题。
- PTX/PM-HE-RK 的构建与表征：为解决 PTX/PM-RK 存在的问题，研究人员开发了一体化肽（HE-RK）。该肽包含 pH 敏感的静电掩蔽部分（HE），能在正常生理条件下保护细胞穿透肽（CPP）介导内吞所需的正电荷，避免 CendR 序列与正常细胞上的神经纤毛蛋白 1（NRP1）受体结合。实验证实，PTX/PM-HE-RK 合成成功，包封率为 97.75%±0.04%，载药量为 20.58%±0.01% ，在不同 pH 条件下具有不同的形态和电位变化，且溶血率低，生物相容性良好。
- PM-HE-RK 的激活与功能：体外实验显示，PTX/PM-HE-RK 具有 pH 依赖性细胞毒性，在 pH 6.5 时细胞内化和肿瘤穿透能力显著增强。共聚焦激光扫描显微镜观察发现，随着 pH 降低，其内化的绿色荧光信号增强；在多细胞肿瘤球（MTSs）实验中，pH 6.5 时 PM-HE-RK 能几乎穿透整个 MTSs。此外，该纳米胶束在细胞内 8 小时后能有效从内体 / 溶酶体逃逸。
- 体内分布、药代动力学和肿瘤穿透：通过近红外荧光系统跟踪发现，PM-HE-RK 在 4T1 荷瘤小鼠模型中能快速在肿瘤部位积累，且血液循环时间长。体内肿瘤穿透实验表明，PM-HE-RK 能有效穿透实体瘤并被肿瘤细胞摄取，注射 12 小时后肿瘤组织中荧光强度显著增加，24 小时后几乎一半的肿瘤细胞对其呈阳性摄取。
- 一体化肽增强 PTX 负载胶束的抗肿瘤疗效：在 4T1 原位乳腺癌小鼠模型中，PTX/PM-HE-RK 表现出优异的抗肿瘤活性，抑瘤率高达 81.48%，显著高于 Taxol、PTX/PM-RK 等其他组。接受 PTX/PM-HE-RK 治疗的小鼠生存率最高，体重无明显波动，且肿瘤组织出现更多空泡化、细胞增殖减少、凋亡细胞比例增加等现象。
研究结论和讨论部分表明，本研究成功开发了双基序功能肽 RK，提高了基于多功能肽的药物递送系统的性能。在此基础上构建的一体化肽 HE-RK 修饰的纳米胶束递送系统 PM-HE-RK，具有出色的肿瘤靶向性、深部穿透能力和生物相容性。体内外实验证明，PM-HE-RK 能有效靶向肿瘤部位，穿透肿瘤组织，从内体 / 溶酶体逃逸并释放药物，在肿瘤酸性环境中能更完全地激活，从而增强治疗效果。这种一体化肽共轭纳米药物制备过程简单，具有协同治疗效果和高生物相容性，在乳腺癌化疗药物递送方面展现出巨大的临床应用潜力，为乳腺癌治疗提供了新的策略和方向，有望改善乳腺癌患者的治疗现状，提高患者的生存率和生活质量。
