墨西哥亨廷顿病样 2 型患者 JPH3基因重复扩增突变的西非 - 中非溯源研究

为确定墨西哥 HDL2 患者 JPH3基因重复扩增突变的起源，研究人员对 16 人进行基因组微阵列分析。结果显示突变携带单倍型源于非洲，尤鲁巴人可能性大。该研究揭示疾病起源，助于理解拉美疾病流行原因。

　　在神秘的基因世界里，有一种令人揪心的疾病 —— 亨廷顿病样 2 型（Huntington disease-like 2，HDL2），它如同隐匿在人体中的 “定时炸弹”，悄无声息地引发神经退行性病变。HDL2 由 JPH₃基因外显子 2A 中超过 40 个 CAG/CTG 重复序列扩增引起，临床表现与亨廷顿病（Huntington's disease，HD）极为相似，常让人难以区分。患者不仅要忍受进行性运动障碍（如舞蹈症、帕金森症、肌张力障碍、构音障碍和动眼功能障碍）的折磨，还要面对认知障碍（如表达和理解语言异常、定向障碍、执行功能障碍和记忆缺陷）以及精神症状（如人格改变、抑郁、易怒、躁动和攻击行为）的困扰。

HDL2 的流行病学特征也十分独特，全球报告的病例不足 100 例，其实际患病率更是未知。奇怪的是，截至目前，HDL2 仅在有非洲血统的人群中被诊断出来，主要集中在南非以及美洲地区，包括墨西哥。在墨西哥，由于当地人口是美洲原住民、欧洲人和非洲人基因混合的结果，这种基因背景的复杂性让 HDL2 的研究变得更加扑朔迷离。此前虽有 3 例墨西哥 HDL2 患者被报道，但对于 JPH₃基因重复扩增突变的起源依旧是个谜。为了解开这个谜团，墨西哥国立神经病学和神经外科研究所（National Institute of Neurology and Neurosurgery Manuel Velasco Suárez，INNNMVS）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Archives of Medical Research》上，这一研究对于揭示 HDL2 的起源、理解拉丁美洲疾病流行原因有着重要意义。

研究人员开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，他们收集了来自墨西哥西南部太平洋地区科斯塔奇卡（Costa Chica）的 16 名个体作为样本队列，其中包括 9 名有症状的 HDL2 突变携带者、3 名无症状突变携带者和 4 名健康非携带者。然后，利用全基因组微阵列数据来评估这些个体的全球和本地血统。通过主成分分析和二次判别分析（Quadratic Discriminant Analysis，QDA）来推断单倍型的最可能起源，同时还借助了 SMOTE-Tomek 采样策略辅助分析 。

下面来看看具体的研究结果：

• 研究对象信息：这 16 名个体来自墨西哥西南部太平洋地区的科斯塔奇卡，涵盖了格雷罗州和瓦哈卡州沿海地区的社区。不过，出于伦理原因，4 名非携带者虽属于 P1 系谱，但未展示相关信息。
• 血统比例分析：通过全基因组微阵列数据分析，研究人员发现这些个体的平均血统比例中，非洲成分占 16.26%，欧洲成分占 27.33%，美洲原住民成分占 56.39%。这一结果初步展示了该地区人群复杂的基因混合情况。
• 突变位点侧翼区域分析：研究发现，所有突变携带者的至少一条同源染色体上，都共享一段推断为非洲来源的、位于 JPH₃突变位点侧翼的 1.1 Mb 片段。这一发现为突变起源于非洲提供了重要线索。
• 单倍型分析：通过分阶段基因型分析，研究人员找到了一个包含突变的、长度为 746 Kb 的常见单倍型，其中包含 412 个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）。进一步分析发现，这个共享单倍型一直被推断为非洲起源，并且 QDA 在 78.3% 的重采样迭代中将其归类为约鲁巴人（Yoruba）来源。这一结果有力地证明了该突变携带单倍型极有可能来自非洲的约鲁巴人群。

从研究结论和讨论部分来看，此次研究意义重大。研究表明，墨西哥 HDL2 患者中发现的 JPH₃重复扩增是一种源于非洲的奠基者突变（founder mutation）。这一发现不仅明确了 HDL2 在墨西哥人群中的起源，也为其他类似的罕见遗传疾病研究提供了范例。在墨西哥，其他奠基者突变导致的罕见遗传疾病，也正是拉丁美洲复杂基因混合过程的体现，这种混合过程使得某些遗传疾病在特定地理区域高发。通过对 HDL2 的研究，有助于深入了解拉丁美洲人群的遗传结构，为预防和治疗相关疾病提供重要的理论依据，也为全球范围内 HDL2 的研究提供了宝贵的参考，让人们对这种神秘疾病有了更深入的认识。