编辑推荐：
FARS2 基因突变引发多种疾病，研究人员为探究突变对 hmtPheRS 重折叠能力、稳定性和溶解性的影响，选 5 种突变开展研究。结果发现不同严重程度表型的突变影响各异，该研究为预测致病性突变提供模型，助力线粒体疾病研究。
线粒体，这个细胞中的 “能量工厂”，每天都在不知疲倦地为细胞的正常运转生产着能量。它虽小，却有着极其重要的作用，细胞中大部分的 ATP 都由它产生，许多维持细胞活力的关键反应也离不开它。然而，线粒体的基因组容量却很小，仅能编码约 1% 的线粒体蛋白质组，其余 99% 的蛋白质都要依靠细胞核基因组编码，然后再被运输到线粒体中。
在这个运输过程里，线粒体蛋白质的正确折叠和重折叠就像是一场精密的舞蹈。以线粒体特异性的氨酰 - tRNA 合成酶（aaRSs）为例，它们需要从细胞质被转运到线粒体中，负责将特定的氨基酸与对应的 tRNA 精准配对，这对于线粒体蛋白质的合成至关重要。在转运时，它们会形成部分展开的熔球体样结构，而转运后能否正确重折叠，直接关系到其功能是否正常。一旦重折叠出现问题，蛋白质就可能错误折叠，导致功能性蛋白质减少，进而引发线粒体功能障碍。
在众多与蛋白质折叠异常相关的疾病中，线粒体疾病尤其引人注目。其中，由 FARS2 基因突变引起的疾病更是复杂多样。FARS2 基因编码的人线粒体苯丙氨酰 - tRNA 合成酶（hmtPheRS）出现问题时，患者的临床表现差异极大，从严重的早期发作癫痫性脑病，到相对较轻的痉挛性截瘫都有。据统计，57% 的线粒体疾病案例都与 FARS2 基因突变有关。目前已发现 58 例 FARS2 致病突变，这些突变引发的症状大致可分为早期发作癫痫性脑病、遗传性痉挛性截瘫和青少年发作性癫痫三类。早期发作癫痫性脑病患者常常伴有发育迟缓、胼胝体变薄、代谢异常等多种复杂的神经系统问题，而且死亡率高、预后差；遗传性痉挛性截瘫患者虽然症状相对较轻，但也存在进行性的神经功能衰退。尽管 FARS2 基因突变的报道越来越多，但这些突变导致疾病发生的分子机制却一直是个谜。
为了揭开这个谜团，来自 [未知研究机构] 的研究人员开展了一项深入的研究。他们精心挑选了 5 种 hmtPheRS 的致病突变，其中 G309S 和 D325Y 这两种突变与严重的癫痫性表型相关，而 P136H、D142Y 和 P361L 这三种突变则与相对较轻的遗传性痉挛性截瘫相关。研究人员运用生物物理和计算方法，全面探究这些突变对 hmtPheRS 的展开 - 重折叠行为、稳定性和溶解性的影响。这项研究成果发表在《Archives of Biochemistry and Biophysics》上，为深入了解线粒体疾病的发病机制提供了新的视角。
在研究方法上，研究人员主要运用了两种关键技术。一是多序列比对技术，通过 Clustal Omega（EMBL - EBI）对小家鼠（Mus musculus）、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、拟南芥（Arabidopsis thaliana）、黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）、盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum）、挪威大鼠（Rattus norvegicus）、粟酒裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）和智人（Homo sapiens）等物种进行跨物种多序列比对，以此来确定所选突变的保守性。二是通过一系列生物物理实验和分子模拟研究，分析突变对 hmtPheRS 结构和功能的影响。
下面来看具体的研究结果：
- 多序列比对：研究发现，本次纳入研究的突变在不同物种间呈现出中等到高度的保守性。在所选的突变中，有 4 种突变位于催化区域，P361L 位于反密码子结合区域。D142Y 的保守性得分最高，P361L 次之，P136H 和 G309S 得分中等，D325Y 在各物种间的保守性最低。
- 突变对 hmtPheRS 结构的影响：hmtPheRS 在线粒体导入过程中会部分展开，并维持一种稳定的熔球体样结构，这种展开可能受到线粒体内膜 pH 梯度的影响。研究观察到，与严重表型（G309S、D325Y）相关的突变，其重折叠能力和稳定性受损；而与遗传性痉挛性截瘫相关的其他突变版本的 hmtPheRS（P136H、D142Y、P361L）则保留了部分稳定性和重折叠能力。同时，突变体的流体动力学直径增大，这表明其内部结构发生了显著扰动。分子模拟研究显示，在弱酸性 pH 条件下，hmtPheRS 突变体存在结构畸形。
综合研究结果，该研究揭示了 hmtPheRS 突变影响蛋白质稳定性和功能的机制。不同严重程度表型相关的突变对 hmtPheRS 的重折叠能力、稳定性和溶解性有着不同程度的影响，这为理解线粒体疾病的发病机制提供了重要线索。此外，这项研究还可能成为预测与致病性相关突变的模型，有助于开发针对线粒体相关疾病更有效的治疗策略，为临床治疗线粒体疾病带来新的希望。在未来的研究中，还可以进一步深入探究这些突变影响 hmtPheRS 功能的具体分子通路，以及开发能够纠正这些突变影响的靶向治疗方法，为攻克线粒体疾病奠定更坚实的基础。
