KAT8通过p53乙酰化/NLRP3炎症小体轴调控LPS诱导急性肺损伤的机制及MG149治疗潜力

本研究针对急性肺损伤(ALI)中过度炎症和氧化应激的临床难题，揭示了组蛋白乙酰转移酶KAT8通过促进p53乙酰化增强NLRP3炎症小体活化的新机制。研究人员采用基因沉默、药理学抑制(MG149)及分子互作验证技术，证实靶向KAT8可显著减轻LPS诱导的肺泡损伤和氧化损伤，为ALI治疗提供了新型表观遗传干预靶点。

　　

急性肺损伤(ALI)及其严重形式急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是威胁生命的肺部疾病，以肺泡-毛细血管屏障破坏导致的非心源性肺水肿为特征。尽管医学不断进步，但由细菌内毒素脂多糖(LPS)等触发的ALI分子机制尚未完全阐明，临床治疗手段有限。在这一背景下，无锡市第五人民医院的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究，揭示了表观遗传调控因子KAT8在ALI中的关键作用。

研究聚焦KAT8这一MYST家族乙酰转移酶，既往已知其在癌症和T细胞分化中的作用，但其在ALI中的功能尚属空白。同时，p53作为经典肿瘤抑制因子，其乙酰化修饰在炎症调控中的角色也存在认知缺口。这项研究创新性地将二者联系起来，阐明了KAT8-p53-NLRP3轴在ALI中的调控网络。

关键技术方法包括：采用RAW264.7巨噬细胞和A549肺泡上皮细胞构建LPS诱导的ALI细胞模型；通过shRNA基因沉默和MG149药理学抑制干预KAT8；运用染色质免疫沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因验证分子互作；检测超氧化物歧化酶(SOD)、髓过氧化物酶(MPO)等氧化应激标志物；通过HE染色评估小鼠肺组织病理变化。

【KAT8表达被LPS上调】
研究发现LPS以剂量依赖性方式诱导KAT8表达，在1 μg/mL浓度时达到峰值，且持续上调达12小时。这一现象在巨噬细胞和肺泡上皮细胞中均得到验证，提示KAT8可能是LPS信号传导的关键介质。

【KAT8敲低减轻LPS刺激的炎症和氧化应激】
通过shRNA沉默KAT8后，LPS诱导的炎症因子分泌、活性氧(ROS)生成及丙二醛(MDA)积累显著降低，同时超氧化物歧化酶(SOD)活性恢复。分子机制上，KAT8促进p53在K120位点的乙酰化，增强p53与NLRP3启动子的结合能力，从而上调NLRP3转录。

【p53敲除消除KAT8介导的炎症效应】
当p53被基因沉默时，KAT8对NLRP3炎症小体的激活作用完全消失，证实p53是KAT8下游的关键效应分子。这一发现通过免疫共沉淀(Co-IP)得到验证，显示KAT8与p53存在直接相互作用。

【MG149缓解LPS诱导的ALI】
在动物模型中，KAT8抑制剂MG149显著减轻中性粒细胞浸润、肺水肿和氧化损伤。病理学分析显示，MG149处理组肺泡结构破坏明显改善，同时肺组织中乙酰化p53水平和NLRP3活化显著降低。

结论与讨论部分指出，该研究首次阐明KAT8通过乙酰化p53-K120促进NLRP3转录的分子级联，为ALI发病机制提供了新的表观遗传视角。特别值得注意的是，KAT8抑制剂MG149展现出双重保护效应——既减轻氧化应激又抑制炎症小体活化，这种多靶点作用模式对ALI治疗具有独特优势。研究者建议未来可探索KAT8在其他器官炎症损伤中的普适性作用，并优化MG149的给药方案。这项发现不仅为ALI治疗提供新策略，也为理解蛋白质乙酰化修饰在炎症性疾病中的调控作用开辟了新思路。