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疱疹病毒核出芽过程独特且关键，现有抗病毒药物存在局限。研究人员针对核心核出芽复合物（NEC）开展基于药效团的研究。结果成功筛选出有抗病毒活性的小分子，证实该策略可行，为开发新型抗疱疹病毒药物提供方向。
疱疹病毒是一类基因组庞大、形态和调控复杂的病毒家族。其 150 - 200nm 的球形病毒粒子包含约 130nm 的衣壳，在病毒复制后期，这些衣壳需要从细胞核转运到细胞质，但由于核孔复合体对大分子物质的转运存在尺寸限制，疱疹病毒进化出了独特的核出芽机制。这一过程由核心核出芽复合物（NEC）主导，NEC 由两个病毒蛋白组成，它招募细胞和病毒蛋白，包括一些激酶，如人巨细胞病毒（HCMV）中的 CDK 样细胞周期蛋白结合激酶 pUL97，通过磷酸化核心 NEC 蛋白和核纤层蛋白 A/C 等，促使核纤层局部解体，NEC 形成六聚体结合平台，协助衣壳穿出细胞核 。尽管目前已有一些批准用于治疗疱疹病毒感染的药物，但这些药物存在副作用大、部分患者不适用以及易诱导病毒耐药性等问题。为解决这些困境，开发新型抗疱疹病毒药物迫在眉睫，而 NEC 高度保守的结构和功能使其成为极具潜力的新靶点。
德国多个研究机构的研究人员开展了针对疱疹病毒 NEC 的研究。他们通过一系列实验，成功验证了基于药效团的方法在识别 NEC 特异性抑制小分子方面的可行性，筛选出多个具有抗病毒活性的小分子，部分化合物还展现出广谱抗疱疹病毒活性。该研究为开发高效、广谱的抗疱疹病毒药物提供了新方向，研究成果发表在《Antiviral Research》。
研究中用到的主要关键技术方法包括：首先，从蛋白质数据库获取水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）Orf24 - Orf27 核出芽复合物晶体结构（PDB 代码：7PAB），利用 LigandScout 4.4.9 软件套件确定蛋白结合口袋并创建药效团模型；然后，基于药效团模型对数据库进行虚拟筛选，挑选化合物进行体外实验验证其抗病毒活性和靶向 NEC 的作用模式 。
下面详细介绍研究结果：
- 蛋白结合口袋鉴定和药效团模型创建：研究人员从蛋白质数据库获取 VZV Orf24 - Orf27 核出芽复合物晶体结构和 LigandScout 4.4.9 软件套件，对 Orf24 - Orf27 异二聚体的两个组分进行结构分析，计算埋藏度并进行可视化检查，以确定蛋白结合口袋，进而创建药效团模型，为后续筛选奠定基础。
- 基于药效团的方法识别 NEC 结合小分子：由于 NEC 在疱疹病毒科中高度保守，研究人员选择 VZV Orf24 - Orf27 核心 NEC 的晶体结构进行计算机模拟研究，基于其球状结构域的高分辨率优势，利用创建的药效团模型对数据库进行筛选，挑选出 36 种化合物进行后续体外实验。
- 筛选结果验证：体外实验结果显示，这 36 种化合物中有 8 种表现出微摩尔至亚微摩尔级的抗病毒活性，证明基于药效团的筛选方法能够成功识别具有抗病毒潜力的小分子。并且，通过实验验证这些化合物的抗病毒效力与预测的干扰 NEC 的作用模式相符，表明筛选出的小分子确实作用于 NEC 发挥抗病毒作用。此外，其中两种化合物展现出广谱抗疱疹病毒活性，意味着它们可能对多种疱疹病毒感染均有治疗效果。
在研究结论和讨论部分，此次研究为生成新一代针对 NEC 的抑制性小分子提供了可行的方法。基于现有晶体结构创建的药效团特异性模型，结合计算机虚拟筛选和体外实验验证，不仅证明了该方法的前景，也表明即使仅分析少量化合物（36 种），也能获得具有抗病毒活性的分子。这一成果不仅为抗疱疹病毒药物研发提供了新的方向和策略，还为其他病毒感染性疾病的药物研发提供了思路。未来，进一步基于药效团辅助优化 NEC 靶向分子，有望开发出更高效、甚至具有更广泛抗病毒活性的药物，为全球疱疹病毒感染的防治带来新的希望。
