肝靶向二氢喹啉酮类化合物HS83128：抗甲型肝炎病毒(HAV)的新型强效抑制剂

为解决甲型肝炎病毒(HAV)缺乏有效抗病毒疗法的临床难题，研究人员开发了第三代肝靶向二氢喹啉酮(HS-DHQs)化合物HS83128。该药物通过肝细胞特异性转运蛋白OATP1B1/3介导摄取，靶向抑制宿主因子TENT4A/B（IC50 6-25nM），在细胞模型中展现0.6nM的强效抗HAV活性（EC50）。动物实验证实其肝脏选择性较第一代药物RG7834提升10倍，可快速抑制病毒复制并逆转肝损伤，为HAV治疗提供新策略。

　　

甲型肝炎病毒(HAV)感染每年在全球造成约15万例死亡，尽管疫苗有效，但爆发事件仍频繁发生。更棘手的是，现有治疗手段仅限于支持疗法，对于已出现肝损伤的患者，唯一救命措施是肝移植。这种困境源于HAV独特的复制机制——它依赖宿主细胞中的末端核苷酸转移酶TENT4A/B（又称PAPD7/5）来维持病毒RNA稳定性。虽然第一代TENT4A/B抑制剂RG7834在动物模型中显示出抗HAV潜力，但其神经和生殖系统毒性阻碍了临床应用。

为解决这一难题，由Stanley M. Lemon团队主导的研究开发了革命性的肝靶向二氢喹啉酮(HS-DHQs)系列化合物。这类药物通过肝细胞特异性表达的有机阴离子转运蛋白OATP1B1/3实现精准递送，显著降低脱靶毒性。研究亮点在于先导化合物HS83128不仅保持皮摩尔级抗病毒活性（EC₅₀ 0.6nM），更在小鼠模型中实现肝脏/神经系统药物浓度比提升10倍的突破。相关成果发表在《Antiviral Research》，为HAV治疗开辟了新途径。

关键技术方法包括：1）利用Huh-7细胞系评估化合物对HAV 18f-NLuc报告病毒的抑制效果；2）通过药代动力学分析比较HS83128与RG7834在CD-1小鼠的组织分布差异；3）采用Ifnar1^?/?免疫缺陷小鼠建立HAV感染模型，监测粪便病毒脱落和肝脏炎症标志物；4）数字病理成像定量分析肝损伤程度。

【HS-DHQs抑制HAV感染及TENT4酶活性】
研究团队首先通过结构优化获得HS83128，其双酸结构显著增强肝脏靶向性。体外实验显示，该化合物抑制TENT4A/B酶活的IC₅₀为6-25nM，比RG7834更高效阻断ZCCHC14-TENT4A/B复合物形成。在细胞模型中，HS83128对HAV的EC₅₀达0.6nM，且选择性指数（CC₅₀/EC₅₀）>1,000，证实其卓越的安全窗口。

【肝脏选择性药代动力学特征】
小鼠实验揭示革命性突破：口服HS83128后肝脏药物浓度比RG7834提高5倍，而脑组织暴露量降低90%。这种选择性源于OATP1B1/3介导的主动转运机制，肝脏/血浆浓度比达10:1，完美规避了第一代药物的神经毒性风险。

【体内抗病毒效果验证】
在Ifnar1^?/?小鼠模型中，每日两次口服HS83128治疗三天即完全抑制病毒复制，粪便HAV RNA下降3个数量级。更关键的是，该治疗显著降低血清ALT水平和肝脏炎症因子IL-6、TNF-α表达，病理分析显示肝细胞坏死面积减少80%，证实其不仅能抗病毒更能修复肝损伤。

这项研究开创性地解决了抗HAV药物开发的两大核心难题：通过OATP1B1/3转运机制实现肝脏特异性递送，同时保持对TENT4A/B-ZCCHC14复合物的高效抑制。HS83128的5倍肝脏蓄积优势使其有望成为首个HAV特效药，尤其适合老年和慢性肝病患者等高危人群。从更广视角看，该肝靶向策略为其他肝脏疾病药物设计提供了范式参考，例如或可应用于乙肝或非酒精性脂肪性肝炎治疗。专利数据显示研究团队已成立生物技术公司推进临床转化，预示着抗HAV治疗即将进入精准靶向新时代。