编辑推荐：
这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD）中柠檬酸盐转运体。阐述其在细胞代谢、胆碱代谢中的作用，探讨与 AD 发病机制的关联，分析现有治疗方法及基于柠檬酸盐转运体疗法的挑战机遇，为 AD 研究和治疗提供新思路。
引言
神经退行性疾病是一类神经元结构或功能逐渐丧失的病症，其病因不明且病情不断进展。像肿瘤、水肿等由非神经元自身问题引发的神经系统疾病，以及神经元因缺氧、中毒等已知原因死亡的病症，都不属于神经退行性疾病范畴。在众多神经退行性疾病中，阿尔茨海默病（AD）最为常见，全球超 4000 万人受其影响 。
AD 临床表现为记忆和认知能力逐渐衰退，最终发展为痴呆甚至死亡。其神经病理特征包括淀粉样 β 蛋白（Aβ）斑块、tau 蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结等。尽管对 AD 的研究众多，但发病机制仍未完全明晰，给治疗策略的制定带来困难。代谢失调被认为是 AD 发展的关键因素之一，而柠檬酸盐转运体因在调节神经炎症、氧化应激和神经元代谢方面的潜在作用，受到越来越多关注。
柠檬酸盐在细胞代谢中处于核心地位，连接着脂肪酸生成、糖酵解和三羧酸循环（TCA 循环）。它不仅是代谢底物，还参与氧化还原平衡、能量产生和表观遗传变化等生物过程。专门的柠檬酸盐转运体，如质膜柠檬酸盐转运体（PMCT）和线粒体柠檬酸盐载体（CIC），负责柠檬酸盐在细胞内外的转运。研究发现，这些转运体的失调与神经退行性疾病相关，可能导致代谢通量改变、抗氧化防御能力下降和神经信号传导紊乱 。
越来越多证据表明，AD 的病理生理过程可能与柠檬酸盐转运异常有关。AD 患者大脑和脑脊液中柠檬酸盐水平存在差异，说明其体内柠檬酸盐稳态受到干扰。而且，柠檬酸盐对乙酰辅酶 A 水平的调控，显著影响 tau 蛋白乙酰化，而 tau 蛋白乙酰化与 AD 中 tau 蛋白聚集和毒性相关。此外，柠檬酸盐转运体还调节具有抗炎特性的衣康酸盐等代谢物，通过影响线粒体活性调节炎症反应，而线粒体功能障碍正是 AD 的主要问题之一 。不过，AD 背景下柠檬酸盐转运体的研究仍有许多未解之谜。本综述将聚焦最新研究成果，详细介绍柠檬酸盐转运体在细胞代谢、胆碱代谢中的作用，及其在神经元功能方面的意义，探讨其与 AD 发病机制中胆碱代谢的相互作用，以及针对这些转运体的潜在治疗方法，并展望相关研究的未来方向 。
阿尔茨海默病的流行病学和患病率
AD 是导致痴呆最常见的原因，全球约 60 - 70% 的痴呆病例由其引起。据估计，全球目前有超 5500 万人患有痴呆症，随着人口老龄化和预期寿命的增加，到 2050 年这一数字预计将超过 1.39 亿 。AD 的患病率受社会、种族和地区等因素影响，存在显著差异。
柠檬酸盐转运体在三羧酸（TCA）循环中的作用
柠檬酸盐是参与多种细胞过程的重要化合物，在三羧酸（TCA）循环中扮演关键角色。TCA 循环发生于需氧生物体内，通过乙酰辅酶 A（CoA）的氧化产生能量。该过程在线粒体基质中进行，其中间产物不仅参与脂肪酸合成等多种代谢过程，还为天冬氨酸的生成提供原料。
柠檬酸盐转运体在 AD 中的作用
柠檬酸盐转运对能量代谢、抗氧化防御和细胞信号传导至关重要，由线粒体柠檬酸盐转运体介导。研究发现，柠檬酸盐合酶（CS）表达降低会影响 ATP 的有氧合成，导致柠檬酸盐水平下降，营造低能量环境，这可能与 AD 的发展相关 。
胆碱活性及其在 AD 中的重要性
胆碱失调是 AD 的致病因素之一。胆碱作为一种必需营养素，既是细胞膜合成的前体，也是甲基供体。基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）功能异常或退化，引发的胆碱能萎缩和认知障碍，可能影响 AD 患者海马体的正常功能 。AD 中胆碱失调的症状包括 Aβ 积累等。
柠檬酸盐转运体与胆碱活性的相互作用
溶质载体转运蛋白（SLCs）是一类重要的膜转运蛋白超家族，负责离子、营养物质等多种物质的跨膜运输，其中 SLC5A7 负责胆碱的转运 。目前 AD 的治疗方法之一是通过胆碱酯酶抑制剂作用于胆碱能系统，提高大脑中乙酰胆碱（ACh）水平 。包括柠檬酸盐在内的多种代谢物，在代谢过程中存在相互影响。
目前 AD 的治疗方法
2021 年，阿杜卡那单抗（Aducanumab）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于清除 AD 患者的 Aβ 斑块。基于如创新和辅料现代化审查试点计划（PRIME）等试验，它能剂量依赖性地减少斑块并改善认知功能 。但 EMERGE 和 ENGAGE 试验结果喜忧参半，常见副作用为淀粉样蛋白相关成像异常，这导致欧洲药品管理局（EMA）撤回批准，FDA 仅批准其用于轻度 AD 患者，且用药前需进行脑部核磁共振成像（MRI）检查。
开发基于柠檬酸盐转运体疗法的挑战与机遇
在神经退行性疾病研究领域，开发基于柠檬酸盐转运体的 AD 疗法既面临挑战，也存在机遇。柠檬酸盐转运体系统，尤其是线粒体柠檬酸盐载体 CIC，因其参与能量产生和神经递质合成等关键细胞功能，结构和机制复杂，给研究带来很大阻碍 。不过，深入了解这些转运体的作用机制和相互作用，有望为 AD 治疗开辟新途径。
结论与未来研究方向
深入研究柠檬酸盐转运体在神经退行性疾病，特别是 AD 中的作用至关重要。未来需要探索像 CIC 这样的柠檬酸盐转运体导致神经元功能障碍和神经退行性变的详细机制，明确其活性变化对神经元能量代谢、神经递质合成和氧化应激的影响，这将为 AD 的治疗提供新靶点和新思路，推动 AD 治疗方法的创新发展 。
