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这篇综述聚焦部分细胞重编程，探讨其对衰老和年轻化的影响。研究发现，重编程可改变染色质重塑、应激反应等过程，在逆转衰老标志物方面有潜力，但存在癌症风险等问题。深入研究有望优化干预方案，推动再生医学发展。
1. 引言
近年来研究发现，有限使用山中因子（Yamanaka factors）或模拟其效果的化学物质，能在不使细胞完全去分化为多能状态的情况下，部分逆转细胞或机体衰老，此过程称为 “部分重编程”。
1.1 部分重编程概述
部分重编程影响众多生物学过程。它会使组蛋白修饰上调、转录因子活性增强、染色质可及性增加，还会改变细胞身份相关基因表达。例如，小鼠心肌细胞部分重编程后，胚胎基因上调，肌肉系统相关基因下调；体外研究中，B 细胞、脂肪干细胞、成纤维细胞等也有类似基因表达变化。此外，研究方法和研究对象存在差异，皮肤是常被研究的器官，衰老的多个方面如能量代谢、炎症等在多项研究中均受影响。
1.2 重编程的时间动态
细胞重编程是一个渐进过程，可分为起始期（IP）、成熟期（MP）、稳定期（SP），可能还存在一个额外的胚外内胚层样阶段。早期重编程中，间充质 - 上皮转化（MET）途径上调，上皮 - 间充质转化（EMT）途径下调，且 MET 激活在小鼠细胞中比人类细胞更早。部分重编程细胞在恢复过程中有恢复到基线状态的趋势。
1.3 染色质动力学和表观遗传记忆
细胞重编程涉及广泛的染色质重塑，从体细胞到诱导多能干细胞（iPSCs）的过程中，染色质经历不同阶段的变化。起始阶段，H3K4 甲基化增加，H3K27me3 被去除，H3K9me3 富集的异染色质区域减少；随着重编程进展，H3K36me3 等活性组蛋白标记积累，染色质逐渐开放。物种间染色质可及性动力学存在差异，且周围环境也会影响重编程。
1.4 部分重编程对周围组织和细胞外基质（ECM）的影响
体内重编程特定细胞会影响周围组织，如激活肌纤维中的 OSKM 可促进卫星细胞增殖。部分重编程常影响 ECM 及其成分，不同实验中 ECM 相关基因表达变化不同，这可能与实验方案和测量时间有关。
1.5 增殖、癌症和安全问题
部分体内重编程旨在逆转衰老或诱导再生，但过度重编程会带来风险。例如，小鼠心肌细胞过度重编程会导致细胞死亡，肝细胞过度重编程会导致肝功能衰竭。部分重编程与癌症相关风险有关，如使用 MYC 会增加癌症风险，重编程还可能促进癌细胞发展。不过，特定化学鸡尾酒处理的部分重编程与增殖增加无关，且恢复期可使细胞增殖率恢复正常。
1.6 “重编程能力” 的差异
不同细胞类型对部分重编程的敏感性不同，如人类成人脂肪来源的基质细胞比皮肤成纤维细胞更易被化学重编程。此外，性别也会影响重编程敏感性，年轻雌性小鼠比雄性小鼠更不易重编程，但这种差异在老年小鼠中消失。
2. 健康和年轻化效应
部分重编程可逆转多种衰老相关的分子生物标志物和表型特征。
2.1 年轻化 - 衰老时钟
部分和完全重编程能部分逆转与年龄相关的转录组和表观遗传变化，可使小鼠多个器官和体外细胞的衰老时钟倒转。然而，衰老时钟在衡量生物年龄和细胞 / 机体健康方面存在局限性，不同研究使用不同时钟，且时钟行为受重编程阶段影响。
2.2 年轻化 - 表型标记
除衰老时钟外，部分重编程实验还可测量其他年轻化生物标志物。例如，在大脑中，循环的 OSKM 可恢复神经干细胞比例、改善神经元生成；在小鼠体内，重编程还能增强肝脏再生、促进视神经修复、改善视力、促进肌肉纤维再生、加速皮肤伤口愈合、促进心肌梗死后心脏年轻化等。
2.3 年轻化 - 应激反应
衰老与应激反应失调有关，部分重编程对炎症、细胞衰老、自噬和 DNA 修复等应激反应有影响。
- 炎症：部分重编程研究中，炎症在转录组水平有不同变化，有的研究显示炎症减少，有的则显示增加。炎症变化可能与重编程协议、细胞增殖和细胞内 / 旁分泌作用有关。
- 细胞衰老：细胞衰老通常被视为重编程的障碍，但也有研究表明重编程可减少衰老生物标志物。衰老细胞的分泌表型可能促进重编程，重编程对衰老细胞的影响因细胞类型、处理方式和物种而异。
- 自噬和 mTOR 通路：自噬和 mTOR 通路与衰老相关，重编程早期会触发自噬，且自噬和 mTOR 相关通路在重编程中会发生变化，如自噬增加，部分 mTOR 相关通路下调。
- DNA 修复：衰老时 DNA 修复下调，重编程可在体内对抗这种下调，但并非所有重编程都能激活 DNA 修复，这取决于细胞原有的 DNA 损伤水平和重编程诱导的损伤。
2.4 年轻化 - 能量代谢
衰老会导致代谢变化和线粒体功能障碍，部分重编程可改变线粒体功能和其他能量生成途径。
- 线粒体功能和 “能量” 途径：重编程可上调脂肪酸氧化、三羧酸循环、氧化磷酸化（OXPHOS）等能量生成和线粒体途径，改善线粒体特征。重编程是一个能量密集的过程，细胞重编程后可能需要更多能量，且不同组织中脂肪和脂质代谢相关过程在重编程后有不同变化。
- 代谢变化：重编程细胞还存在其他代谢变化，如氨基酸代谢改变，但变化趋势不明确。此外，代谢物网络在重编程中起重要作用。
2.5 部分重编程和衰老的相似之处
部分研究发现部分重编程和衰老存在相似之处，如小鼠大脑在全身重编程后炎症增加，部分重编程和衰老过程中某些基因集（如氧化磷酸化、mTOR 信号）会同时上调，部分重编程细胞的端粒长度在稳定期前未得到恢复，甚至可能缩短。
2.6 转化为临床试验
部分重编程转化为临床试验面临诸多挑战，如肿瘤发生、重编程诱导的应激和炎症等风险。不过，在癌症治疗、眼部疾病治疗等方面有潜在应用前景。可以采用体外重编程细胞的策略，在引入患者体内前进行安全性测试，以降低风险。
2.7 综述局限性
本综述聚焦部分重编程的结果，未详细研究部分机制研究。不同研究的重点不同，导致结果难以比较。此外，重编程后细胞状态和恢复后细胞状态的差异也增加了研究的复杂性。未来研究需标准化数据处理和分析，以推进对部分细胞重编程的理解。
3. 结论
在找到更可靠的生物年龄和副作用 / 毒性生物标志物之前，重编程逆转衰老的程度和风险尚不清楚。重编程的效果和副作用取决于重编程协议和目标细胞的特征。然而，重编程在逆转衰老生物标志物方面有很大潜力，进一步研究有助于优化干预方案，提高其疗效和安全性。
