编辑推荐：
本文是关于癌症活细菌疗法的综述。人类与多种细菌共生，肿瘤内细菌影响肿瘤发展。文中探讨了菌株选择、治疗药物选择、给药途径等关键因素，还介绍了临床试验情况，为癌症细菌疗法的设计与优化提供全面参考。
引言
人类与体内多样的细菌共生，肠道是超 97% 微生物（约 4×1013个微生物细胞 ）的主要宿主。肠道微生物组在营养代谢、维生素合成以及维持组织和免疫稳态等方面发挥关键作用。随着基因组学发展，研究发现健康的乳腺、肺组织以及肿瘤中也存在细菌定植 。肿瘤内每立方厘米约含 105 - 106个细菌，这些细菌会影响肿瘤生长和进展。
大量临床前和临床研究表明，微生物组对癌症治疗效果影响显著，涉及传统的化疗、放疗以及免疫疗法（如免疫检查点阻断）。这促使人们深入探索利用细菌治疗癌症的方法。
早在 19 世纪末，William B. Coley 就观察到严重细菌感染患者偶见肿瘤自发消退现象，并据此开发了 “Coley's toxins”，由热灭活的酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）和粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）混合而成。现代临床应用中，卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）是一种减毒活的牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）菌株，最初作为结核病疫苗，后用于治疗浅表性膀胱癌。BCG 能被树突状细胞（DCs）和巨噬细胞内化，引发共刺激分子上调和先天免疫反应激活，对非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）疗效显著，但在肺癌、肾癌和结肠癌等癌症治疗中效果不佳。基于此，人们开始探索其他能诱导免疫反应的细菌作为下一代癌症治疗候选菌株。同时，合成生物学的进步结合细菌的肿瘤定植能力，为肿瘤靶向递送生物分子（如 DNA、RNA 和蛋白质等治疗药物）带来新机遇。
菌株的选择
继 BCG 成功后，从人类病原体（如沙门氏菌属 Salmonella spp.、李斯特菌属 Listeria spp.、梭菌属 Clostridium spp. ）到益生菌（如大肠杆菌 Nissle 1917、乳杆菌属 Lactobacillus spp.、双歧杆菌属 Bifidobacterium spp. ）等多种菌株都被用于癌症治疗研究。不同菌株特性各异，影响其用于癌症治疗的适用性，如在肿瘤组织而非健康组织的选择性定植能力、固有作用机制等都是选择菌株时的重要考量因素。
治疗药物的选择
细菌定植于肿瘤微环境（TME）后，可递送生物分子。其递送方式（细胞内、细胞外或时间调控）可根据菌株特性进行调整，进而影响癌症治疗效果。这部分内容主要探讨控制这些分子时空释放的策略，以及工程菌发挥抗肿瘤作用的机制。
给药途径的选择
利用细菌治疗实体瘤，是基于其能浸润并定植于实体瘤低氧、酸性独特微环境的特性，目前也出现了用于远处免疫刺激的给药途径。不过，细菌疗法的疗效和潜在副作用在很大程度上取决于给药途径。例如，静脉注射可使细菌快速到达肿瘤部位，但也可能引发全身性不良反应；口服给药相对安全，但细菌可能在胃肠道被破坏，影响到达肿瘤的数量和活性 。
临床试验和联合疗法
自 21 世纪初以来，多项临床试验对多种菌株的抗肿瘤潜力进行了研究。此前开发的多种减毒菌株已进入临床试验阶段，如今更先进的能产生治疗性生物分子的工程菌也在接受临床试验检验。如在一项 1 期试验中，口服表达血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）的鼠伤寒沙门氏菌（S. Typhimurium）VXM01，在部分人群中引发了针对 VEGFR2 的免疫反应 。联合疗法也是当前研究热点，将细菌疗法与传统疗法（如化疗、放疗）或其他新兴疗法（如免疫疗法）结合，有望发挥协同作用，提高治疗效果 。
结论：挑战与展望
细菌癌症疗法是一个极具潜力的多功能治疗平台。除了增强免疫反应，部分细菌还能直接杀死肿瘤细胞。借助合成生物学技术，细菌疗法可针对特定通路进行设计，引发可预测的免疫反应，促进肿瘤消退，为传统癌症治疗提供了新的替代或辅助方案。
然而，该领域也面临诸多挑战。比如，如何进一步提高细菌在肿瘤部位的定植效率，确保更多细菌能精准到达肿瘤并发挥作用；怎样优化治疗药物的释放调控，使其在肿瘤部位高效发挥作用的同时，减少对正常组织的不良影响；还有，如何更好地理解细菌与宿主免疫系统之间的复杂相互作用，以优化联合治疗策略等。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，细菌癌症疗法有望克服这些挑战，在癌症治疗领域发挥更大的作用。
