工程化生物正交细胞递送系统：抗击全身性细菌感染的新利器

败血症（Sepsis）死亡率高，现有治疗手段效果不佳。研究人员构建 M24N3@DBCO-LL37 生物正交细胞递送系统，能避免细胞被吞噬、延长炎症部位留存时间，降低败血症小鼠死亡率，为治疗复杂炎症性疾病带来新策略。

　　在医学领域，败血症一直是个令人头疼的难题。败血症是一种由病原体感染引发的全身性炎症反应综合征，它就像一个 “隐藏在暗处的杀手”，每年在全球范围内约有 3000 万新发病例。这一疾病极为凶险，严重时会导致感染性休克，甚至引发多器官功能衰竭（MOF） 。即便现代医学不断进步，目前的治疗指南采用抗生素联合液体支持疗法，但败血症的死亡率依旧在 10%-50% 之间徘徊。众多针对败血症的抗菌药物临床试验结果也不尽人意，主要原因在于药物在感染灶的生物利用度不足，难以突破败血症复杂的病理生理屏障精准给药。

在这样的困境下，细胞递送系统成为了医学研究的新希望。其中，基于同种异体细胞的疗法备受关注，因其具有现成可用、可规模化生产和广泛治疗适用性等优势，尤其适合像败血症这类进展迅速的疾病，能避免自体细胞疗法中细胞采集和扩增的耗时过程，减轻患者负担。然而，同种异体细胞在体内却面临着 “生死危机”，它们极易被单核吞噬细胞系统（MPS）识别并清除，导致在感染部位的留存时间极短，大大限制了其临床应用效果。同时，传统的细胞载药方式还可能破坏细胞膜，影响细胞正常功能和靶向归巢效率。因此，开发一种高效的工程化同种异体细胞递送策略迫在眉睫。

为了解决这些难题，国内研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们构建了一种基于无铜点击化学的体内 M24N₃@DBCO-LL37 生物正交系统。研究人员利用间充质干细胞（MSCs） ，通过慢病毒感染使其稳定表达 “别吃我” 信号蛋白 CD24，得到 M24 细胞，以此减少被 MPS 吞噬的风险。在此基础上，进一步将 M24 细胞进行叠氮修饰，获得 M24N₃细胞 ；同时，制备了二苯并环辛炔（DBCO）修饰的抗菌肽（DBCO-LL37）。当这两种成分先后注入体内，它们能发生生物正交反应，精准招募抗菌肽到炎症部位。

研究结果显示，间充质干细胞（MSCs）本身具有天然的炎症靶向特性，而经过修饰的同种异体 MSCs（M24N₃细胞）在炎症部位的留存时间显著延长。通过生物正交反应，DBCO 修饰的抗菌肽（DBCO-LL37）能更有效地被招募到炎症部位，持续清除细菌。接受 M24N₃@DBCO-LL37 治疗的小鼠，体内多种败血症介质被清除，血液循环时间延长，组织留存增加，这不仅有效保护了器官免受损伤，还延缓了败血症导致的死亡，显著提高了小鼠的存活率。

这项研究成果意义重大，它为治疗败血症等复杂炎症性疾病提供了全新的策略。该生物正交系统有望广泛应用于其他同种异体细胞治疗领域，如嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）、造血干细胞移植和器官移植等，为提高这些治疗方法的疗效带来了新的可能。这一研究成果发表在《Acta Biomaterialia》上，引发了学界的广泛关注。

主要关键技术方法

研究人员主要采用了基因工程和葡萄糖代谢工程技术。通过慢病毒感染技术让间充质干细胞（MSCs）稳定表达 CD24；利用葡萄糖代谢工程使细胞表面引入叠氮基团得到 M24N₃细胞。基于无铜点击化学原理，实现 M24N₃细胞与 DBCO-LL37 在体内的生物正交反应。实验使用了小鼠败血症模型进行研究。

研究结果

1. 细胞修饰及特性：构建稳定表达 CD24 的同种异体间充质干细胞（M24 细胞），再修饰得到 M24N₃细胞 。实验表明间充质干细胞（MSCs）有天然炎症靶向性，M24N₃细胞能显著延长在炎症部位的留存时间。
2. 抗菌肽招募及效果：制备的 DBCO-LL37 可通过生物正交反应更有效地被招募到炎症部位。在小鼠败血症模型中，该抗菌肽能持续清除细菌，恢复免疫稳态，改善症状，提高小鼠存活率。
3. 治疗效果评估：M24N₃@DBCO-LL37 治疗可清除多种败血症介质，延长血液循环时间，增加组织留存，保护器官免受损伤，延缓败血症致死进程，显著提升小鼠生存率。

研究结论和讨论

本研究成功开发了基于无铜点击化学的 M24N₃@DBCO-LL37 体内生物正交系统。M24N₃细胞凭借趋化性和自主变形能力穿越生理屏障到达炎症微环境，DBCO-LL37 则在体内精准招募发挥抗菌作用。这一系统有效解决了同种异体细胞易被清除、药物难以精准递送的难题，为败血症及其他复杂炎症性疾病的治疗开辟了新途径，在未来临床治疗领域具有巨大的应用潜力，有望推动细胞治疗技术的进一步发展。