急性脑出血后强化降压未增缺血性病变风险，为临床治疗 “正名”

本文聚焦脑出血（ICH）后急性降压与缺血性病变关系。通过多中心随机试验，对比不同收缩压（SBP）降压目标组，发现强化降压（SBP＜140 mmHg）未增加弥散加权成像（DWI）缺血性病变发生率，支持早期降压安全性，为 ICH 治疗提供关键依据。

　　

研究背景

目前指南推荐急性脑出血（ICH）患者收缩压（SBP）应控制在 130 - 140 mmHg。随机临床试验表明强化降压可能改善临床结局，但这些试验均未用弥散加权成像（DWI）系统评估缺血性损伤。横断面磁共振成像（MRI）研究显示，11% - 59% 的急性和亚急性 ICH 患者会出现远离血肿的 DWI 病变，其病因不明，可能与缺血有关，且回顾性观察研究关于 DWI 病变与血压的关系结果不一。因此，开展 ICHADAPT - 2 试验以探究急性强化降压与 ICH 后 DWI 病变的关系。

研究方法

1. 研究设计：ICHADAPT - 2 试验是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签且终点评估盲法的试验。患者按 1:1 随机分为 SBP 目标小于 140 mmHg 组和小于 180 mmHg 组。试验经当地伦理委员会批准，获取患者或替代决策者的知情同意，特殊情况采用延期同意程序。
2. 研究人群与随机化：纳入 18 岁及以上、发病 6 小时内、两次 SBP 测量均在 140 mmHg 及以上的 ICH 患者。排除血肿体积大于 90 mL、格拉斯哥昏迷评分（GCS）5 分及以下、有明确降压禁忌或适应证、MRI 禁忌证、大血管或继发性 ICH 病因、90 天内有缺血性卒中、病前改良 Rankin 量表（mRS）评分 3 分及以上或计划早期手术切除的患者。采用随机排列块大小为 4、6 或 8 的随机化方法，按医院、年龄、GCS 评分、抗凝剂使用、基线 ICH 体积和脑室扩展分层，数据库程序员知晓分配表，研究者和患者均不知情，数据用 REDCap 电子数据采集系统管理。
3. 研究程序：记录患者基线血压、GCS 评分、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、病前残疾（mRS）评分、卒中危险因素和用药情况，在第 2、7 和 30 天重复进行神经和功能残疾评估。
4. 血压管理：随机分组后，使用基于拉贝洛尔和肼屈嗪的静脉降压药物推注方案，使患者在 1 小时内达到指定血压目标并维持 24 小时，随机化后至少 24 小时进行无创血压和心率监测，缺失血压值用插值法补充。
5. 成像程序和评估：随机化后 24±3 小时进行非增强计算机断层扫描评估血肿扩大情况，48±12 小时进行 MRI（包括 DWI）检查，7±2 天和 30±5 天重复 MRI。由对血压治疗不知情的评估者分析图像，DWI 病变定义为血肿周边以外在 DWI 上呈高信号且在表观扩散系数图上呈相应低信号或等信号的区域，用 3D Slicer 评估病变位置和体积。
6. 研究结局：主要终点为 48 小时 MRI 上 DWI 病变发生率，次要终点包括 7 天和 30 天重复 MRI 上的病变发生率、DWI 病变中位数和总体积。
7. 统计分析：计划样本量为 270 例患者（考虑到急性 ICH 后常因病情不稳定无法进行 MRI 检查，故增加 50% 样本量），目标是获得 180 例可评估患者，以 80% 的检验效能检测 DWI 病变频率增加 22%。主要分析采用意向性分析，用重复测量线性混合模型评估随机化至 48 小时的血压差异，用未调整的两样本比例比较评估主要结局，其他组间差异用 t 检验（连续变量）、Mann - Whitney U 检验（非正态分布和有序变量）或 Fisher 精确检验（分类变量）。探索性分析用单变量回归分析 DWI 病变的预测因素，将 P＜0.10 的变量纳入多变量逻辑回归模型。所有统计检验均为双侧，P＜0.05 认为有统计学意义。还进行了研究水平的荟萃分析，将 ATACH - 2 MRI 分析结果与本研究结果结合，用随机效应模型估计风险比，用 I2 检验评估异质性。
8. 数据安全监测：独立安全委员会在 135 例患者入组后审查所有严重不良事件，确保两组不良事件无差异积累，未计划进行中期分析。
9. 荟萃分析、检索策略和选择标准：对文献进行事后系统回顾，检索 PubMed 数据库中截至 2024 年 12 月 18 日发表的比较急性 ICH（发病≤12 小时）患者强化降压与常规降压且在 ICH 后 10 天内进行 MRI 检查的随机临床试验，无语言限制。提取已识别试验的汇总数据，用随机效应模型对 DWI 病变发生率进行荟萃分析。

研究结果

1. 参与者特征：2012 年 11 月至 2022 年 8 月，162 例急性 ICH 患者在 4 个研究地点随机分组。因 INTERACT3 试验结果公布，研究地点实践模式改变，2024 年 4 月经数据和安全监测委员会协商后停止招募。162 例患者中，79 例在 48 小时进行 DWI 检查并纳入主要分析。与未进行 MRI 检查的患者相比，进行 DWI 检查的患者 ICH 体积更小、NIHSS 评分更低、早期死亡率更低。
2. 血压治疗：SBP 目标小于 140 mmHg 组基线平均（SD）SBP 为 183（22）mmHg，SBP 目标小于 180 mmHg 组为 181（28）mmHg。随机化后 48 小时内，SBP 目标小于 140 mmHg 组平均 SBP 更低（调整后平均差异为 18.9 mmHg，95% CI：17.6 - 20.2；P＜0.001）。
3. 病变发生率：SBP 目标小于 140 mmHg 组 48 小时 DWI 病变发生率为 31%（13/42），SBP 目标小于 180 mmHg 组为 38%（14/37），两组差异无统计学意义（优势比 [OR]：0.74，95% CI：0.12 - 4.64；P = 0.32）。症状出现后 7 天内进行 MRI 检查的 58 例患者中，两组 DWI 病变患者比例无差异，30 天重复 MRI 检查时每组各发现 1 例新发病变。
4. 病变数量和体积：两组 DWI 病变中位数、地形分布和总体积无差异，多数病变体积小于 1 mL，最大病变体积为 41.3 mL，位于 SBP 目标小于 140 mmHg 组患者的双侧内边界区。
5. 不良事件：两组所有随机化患者的不良事件发生率相似（SBP 目标小于 140 mmHg 组 23/81 例患者发生 37 起事件，SBP 目标小于 180 mmHg 组 32/81 例患者发生 40 起事件）。SBP 目标小于 140 mmHg 组有 2 例患者发生缺血性卒中（未纳入 DWI 分析），SBP 目标小于 180 mmHg 组有 1 例患者发生抗凝相关 ICH 并在入院 3 天后出现栓塞性梗死。两组早期（30 天）死亡率差异无统计学意义（SBP 目标小于 140 mmHg 组为 22%[18/81]，SBP 目标小于 180 mmHg 组为 35%[28/81]；OR：0.54，P = 0.12）。
6. DWI 病变发生率预测因素的探索性分析：单变量逻辑回归表明，48 小时 DWI 病变与总 ICH 体积、ICH 位置（脑叶与深部）、基线 SBP 和 48 小时加权平均 SBP 有关。多变量逻辑回归模型显示，仅 ICH 体积可预测 DWI 病变发生率（OR：1.04，95% CI：1.01 - 1.07；P = 0.02）。
7. 荟萃分析：系统回顾文献仅找到 1 项符合搜索条件的已发表研究（ATACH - 2 试验）。将 ATACH - 2 试验和 ICHADAPT - 2 试验（主要终点）的 250 例急性 ICH 患者数据进行随机效应荟萃分析，结果显示合并分析的 DWI 病变发生率风险比为 0.92（95% CI：0.62 - 1.38），无异质性（I2 = 0%）。用 ICHADAPT - 2 试验中至 7 天的 DWI 病变累积发生率进行敏感性分析，合并 266 例患者样本，风险比为 0.90（95% CI：0.61 - 1.31；I2 = 0%）。

讨论

1. 强化降压与 DWI 病变关系：本随机临床试验中，尽管 SBP 显著、快速且持续降低，但 DWI 病变发生率未增加。两组 DWI 病变均较常见，但多数体积较小，不支持强化降压会引发 ICH 后缺血性损伤的假设。这与 ATACH - 2 试验中部分患者的二次分析结果一致，而 MISTIE III 试验因未随机化降压和目标水平，存在残余混杂因素。
2. ICH 体积与 DWI 病变关系：本研究及先前研究均表明 ICH 体积与 DWI 病变有关。MISTIE III 分析中 DWI 病变患者的 ICH 体积远高于 ICHADAPT - 2 试验中进行 MRI 检查的患者，导致其 DWI 病变发生率更高。同时，本试验中较大 ICH 体积患者常无法进行 MRI 检查，多数回顾性 DWI 研究样本量较小，可能低估了病变发生率。
3. DWI 病变形成机制：2023 年一项荟萃分析指出 DWI 病变在 ICH 后 48 小时内最常见，但也会在急性期后出现。ICHADAPT - 2 试验虽未明确 DWI 病变形成机制，但发现多数病变早期出现，部分患者 30 天后仍有新病变，难以将早期 24 小时的急性血压管理与后期病变发展建立因果关系。
4. DWI 病变分布与缺血性损伤：DWI 病变多分布于血管边缘区，虽不能确定急性降压与 DWI 病变变化的关系，但在多数情况下可能无关。在先前的 ICHADAPT 试验中，强化 SBP 降低与脑血流变化无关。
5. 基线 SBP 与 DWI 病变风险：本研究中，虽血压治疗未引发 DWI 病变，但较高的基线 SBP 与 DWI 病变风险增加有关，不过目前尚无法确定这是否为因果关系。严重高血压可能损害脑血管疾病患者的脑自动调节功能，这在 ICH 患者中可能也有影响。
6. DWI 病变的临床意义：所有 DWI 病变均无症状，目前尚不清楚其与 ICH 患者长期发病率和死亡率的因果关系。若早期 MRI 扫描成为 ICH 登记和实践指南的常规部分，或许能解决关于 DWI 病变的诸多不确定性问题。

研究局限性

1. 样本量不足：未达到检测 DWI 病变增加 22% 所需的样本量，试验效能不足，但研究水平的荟萃分析结果与整体结果一致。
2. 选择偏倚：较大 ICH 体积和严重神经功能残疾患者进行 DWI 检查的可能性较小，导致超过 50% 的随机化患者无主要终点数据，急性降压对完整 ICH 人群 DWI 病变发生率的影响未知。
3. 未评估潜在栓子来源：研究未评估与 DWI 病变相关的潜在栓子来源，如动脉粥样硬化狭窄病变、心房颤动和血管造影手术等。
4. 未评估其他潜在病因：未评估其他潜在病因，包括脑白质疏松症和脑微出血等。

研究结论

强化降压未引发或加重 DWI 病变，支持了 ICH 患者强化降压治疗的安全性，为临床治疗提供了重要参考依据。