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这篇随机临床试验研究发现，经颅脉冲电流刺激（tPCS）联合标准治疗，可显著改善 3 - 14 岁自闭症谱系障碍（ASD）儿童的社交功能和睡眠状况，且安全性良好，为 ASD 治疗提供了新的非药物选择。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）是常见的神经发育障碍。据 2020 年美国调查，每 36 名 8 岁儿童中就有 1 例 ASD。其临床表现为社交互动、沟通缺陷和刻板行为，常伴有睡眠功能障碍，影响患儿日常生活及照护者。
目前 ASD 病因不明，普遍认为与大脑功能受损有关，如功能连接异常、可塑性异常以及皮质回路中兴奋和抑制（E/I）平衡失调等，这些会影响社交认知、语言理解和执行功能 。
现有治疗手段主要是行为疗法和抗精神病药物，但药物有副作用，行为疗法昂贵且耗时，二者效果也存在争议，所以急需新的治疗方法。
经颅脉冲电流刺激（tPCS）是一种有潜力的治疗方法。它是通过头皮表面电极向大脑皮层传递低强度脉冲电流（<2mA）来调节皮层活动的非侵入性脑刺激技术。tPCS 能以特定频率改变脑电图频段功率，调节功能连接，促进半球间同步，增强皮层可塑性。在新加坡，400Hz tPCS 已获批用于治疗脑瘫儿童的痉挛，这表明其在儿科人群中的安全性，也为探索其在其他疾病中的应用提供了可能。虽然 tPCS 在 ASD 中的作用尚未明确，但针对前额叶皮层和小脑的经颅直流电刺激（tDCS）研究显示对 ASD 核心症状有积极影响，且 tPCS 相比 tDCS，刺激频率更高，头皮阻抗更小，能以更低强度诱导神经生理反应。
研究人员假设，前额叶 - 小脑 tPCS 联合标准治疗，可改善 3 - 14 岁 ASD 儿童的社交功能，同时改善睡眠障碍，因为前额叶和小脑区域与睡眠调节有关，且以往类似研究也有改善睡眠的报道。
方法
- 试验设计：该研究是在中国 8 家医院开展的多中心、双盲、假刺激对照的随机临床试验。研究获得南海妇幼保健院伦理委员会批准，遵循赫尔辛基宣言的伦理标准，所有参与者的父母或法定监护人签署了知情同意书，6 岁及以上且能理解研究性质的儿童也提供了同意。研究遵循《干预性试验标准协议项目：建议》（SPIRIT）和《临床试验报告统一标准》（CONSORT）报告指南，试验方案可在补充材料 1 中查看。
- 参与者：招募年龄在 3 - 14 岁，依据《精神疾病诊断与统计手册》（第五版）诊断为 ASD 的儿童。3 - 6 岁儿童智商需在韦氏学前及初小智能量表第四版测试中达到 35 分以上，7 - 14 岁儿童需在韦氏儿童智力量表第四版测试中达到 35 分以上，非言语参与者使用非言语子测试评估智力潜能。排除标准包括癫痫、开颅手术史、植入设备、严重精神疾病、头皮感染、阻塞性睡眠呼吸暂停、正在使用苯二氮卓类、利培酮或氟哌啶醇药物，以及既往接受过非侵入性脑刺激治疗。通过 SPSS 27.0 软件进行 8 中心集中随机分组（1:1 分配至 tPCS 治疗组或假刺激组），参与者按就诊顺序领取密封信封，确定分组，随机化列表由不相关的管理员保密。
- 干预措施：所有参与者在 4 周内连续工作日接受 20 次每日 20 分钟的 tPCS 治疗或假刺激，治疗由不知分组情况的治疗师进行。使用 YQ - D1111 型经颅脉冲电流刺激器，频率为 400Hz。治疗前，将一对 12.56cm2 的圆形银纤维棉电极浸泡在 0.9% 氯化钠溶液中，用合适的头带固定在参与者头皮上。阴极置于左侧背外侧前额叶皮层 F3 位置（脑电图 10 - 20 国际系统，用 Beam - F3 方法定位），抑制神经兴奋性；阳极置于右侧小脑半球，枕外隆凸下方 1cm、右侧 4cm 处，增强额叶 - 后叶功能连接。tPCS 治疗组电流在 10 秒内升至 0.7mA 并持续，结束前 10 秒降至 0；假刺激组电流在 10 秒内升至 0.7mA，随后 10 秒降至 0，剩余时间无电流刺激。通过 tESPlan 4.0 软件基于 6 岁儿童 T1 加权磁共振成像构建个性化三维头部模型，估算 tPCS 诱导的电场分布，阴极（F3）下方约为 0.15V/m，阳极（右侧小脑）下方约为 0.20V/m。每次 tPCS 治疗后，两组参与者均接受 1 小时由不知情的职业治疗师提供的行为治疗，包括应用行为分析疗法、结构化教育、游戏疗法和言语疗法，每个参与者轮流接受这几种疗法，在 20 次治疗过程中每种疗法各接受 5 次，这些疗法是中国 ASD 的常规临床护理方法。
- 安全监测：各中心经验丰富的临床工作人员在 20 次治疗过程中监测 tPCS 治疗和假刺激的安全性。治疗前后进行尿液检测，评估是否有意外的代谢变化，参与者需报告治疗期间或治疗后出现的非严重不良事件。
- 结果测量：主要结果测量指标是自闭症治疗评估检查表（ATEC），该问卷包含 77 个项目，分为 4 个分量表，总分为 179 分，分数越高症状越严重。次要结果测量指标是自闭症行为检查表（ABC）和儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）。ABC 有 57 个项目，分为 5 个分量表，总分低于 53 分为阴性，53 - 67 分为阳性，68 分及以上支持自闭症诊断；CSHQ 通过 50 个项目评估儿童睡眠模式，涉及 8 个睡眠维度，每个项目按频率在 3 分李克特量表上评分，41 分及以上提示可能存在睡眠问题。在基线和 20 次 tPCS 治疗后，由 2 名合格的儿科医生或职业治疗师进行评估，参与者的最终得分是两名评估者的平均分。
- 盲法：tPCS 治疗设备和假刺激设备在外观和操作上无差异，分别放置在不同治疗室，布局相同，防止组间相互影响。参与者和家长每次治疗都回到同一房间，且所有参与者此前未接受过 tPCS 治疗，告知他们治疗中出现的任何感觉都属正常。假刺激或 tPCS 治疗的房间分配是随机的。结果评估者不知道分组情况，因为他们不参与随机化、分组和治疗过程。进行 tPCS 治疗的研究人员也不知道分组情况，且只负责一个组的治疗。虽然没有正式的盲法评估，但这些措施最大程度降低了推断分组的风险。
- 统计分析：使用 SPSS Statistics for Windows 27.0 软件进行统计分析，对所有完成治疗的参与者进行分析。用 Shapiro - Wilk 检验评估数据正态性。基线时，用 t 检验和 χ2 检验比较两组连续变量和分类变量是否存在差异。干预后，用协方差分析（ANCOVA）比较干预组和对照组在主要和次要结果上的差异，并考虑基线值。采用 Bonferroni 校正控制多重比较，双侧 P < 0.05 为有统计学意义。
结果
- 参与者：共评估了 476 名潜在参与者，340 名符合标准并随机分组（每组 170 名）。治疗前，14 名参与者因使用抗精神病药物或未经批准的联合治疗被排除；治疗开始后，11 名因旅行限制、3 名未说明原因而退出。最终 312 名参与者（tPCS 治疗组 155 名，假刺激组 157 名）完成 20 次治疗并纳入分析，其中男孩 248 名（79.5%），女孩 64 名（20.5%），平均年龄 5.1（1.6）岁，3 - 6 岁儿童 276 名（88.5%），7 - 14 岁儿童 36 名（11.5%）。两组参与者在人口统计学和临床特征方面无显著差异，表明两组在社交功能和睡眠障碍严重程度上相似。
- 结果和评估：治疗后，假刺激组 ATEC 总平均分（标准差）为 67.0（22.3），tPCS 治疗组为 60.1（20.0），两组得分分别降低 4.13（8.7）分（5.8%）和 7.17（10.5）分（10.7%）。ANCOVA 分析显示，tPCS 治疗组改善程度显著优于假刺激组（差异为 - 3.50；95% 置信区间为 - 5.56 至 - 1.43；P < 0.001；效应量为 0.04），主要体现在社交能力分量表上（差异为 - 1.72；95% 置信区间为 - 2.57 至 - 0.88；P < 0.001；效应量为 0.05），其他分量表无显著差异。
在次要结果方面，治疗后假刺激组 ABC 总平均分（标准差）为 66.3（18.1），tPCS 治疗组为 64.2（15.7），两组得分分别降低 1.6（8.6）分（2.4%）和 6.0（7.7）分（8.5%）。ANCOVA 分析表明 tPCS 治疗组改善更显著（差异为 - 4.00；95% 置信区间为 - 5.75 至 - 2.26；P < 0.001；效应量为 0.06），其中感觉分量表差异显著（差异为 - 0.86；95% 置信区间为 - 1.50 至 - 0.22；P = 0.009；效应量为 0.02），其他分量表无显著差异。
睡眠评估中，治疗后假刺激组 CSHQ 总平均分（标准差）为 56.3（16.7），tPCS 治疗组为 53.2（17.4），两组得分分别降低 1.9（3.9）分（3.3%）和 4.2（5.2）分（7.3%）。ANCOVA 分析显示 tPCS 治疗组改善更明显（差异为 - 2.19；95% 置信区间为 - 3.20 至 - 1.19；P < 0.001；效应量为 0.06），尤其在日间嗜睡维度（差异为 - 0.85；95% 置信区间为 - 1.30 至 - 0.39；P < 0.001；效应量为 0.04），其他维度无显著差异。探索性事后线性回归表明，两组中 CSHQ 总分的改善与 ATEC 总分的改善（降低）均无显著相关性（tPCS 治疗组：R2 线性 = 0.02，P = 0.06；假刺激组：R2 线性 = 0.005，P = 0.39）。
以治疗后得分降低 10% 及以上为有临床意义的改变进行探索性分析，发现 tPCS 治疗组中 155 名参与者有 84 名（54.2%）在 ATEC 总分上达到这一标准，假刺激组 157 名参与者中只有 48 名（30.6%）达到；在 ABC 得分上，tPCS 治疗组 155 名中有 63 名（40.6%）达到，假刺激组 157 名中只有 31 名（19.7%）达到。
3. 安全性和不良事件：整个研究过程中，所有参与者对假刺激和 tPCS 治疗耐受性良好，未报告严重不良事件。不良事件仅为轻度头痛（n = 19）和电极部位短暂头皮发红（n = 27），在刺激停止后 30 分钟内自行缓解，两组均无参与者因不良反应退出研究。
讨论
该研究首次在足够样本量的多中心、双盲、假刺激对照随机临床试验中，报告了 tPCS 对 ASD 儿童的治疗效果。研究的主要目的是评估 tPCS 对 ASD 儿童社交功能的影响，次要目的是研究其对睡眠障碍的作用。
结果显示，tPCS 显著改善了 ASD 儿童的社交功能。从 ATEC 总分来看，治疗后 tPCS 治疗组与假刺激组调整基线后的差异显著，主要得益于社交能力的提升；ABC 评估也证实了这一结果，tPCS 治疗组在感觉得分上有显著改善，语言能力也有临床意义的提升，虽语言分量表在 Bonferroni 校正后失去显著性，但在不太严格的校正下仍可能显著。
ASD 患者前额叶区域 E/I 比值升高较为常见，tPCS 治疗改善社交功能，可能是因为阴极 tPCS 降低了左侧背外侧前额叶皮层的兴奋性，其机制可能与抑制性中间神经元激活、兴奋性神经元活动去同步化有关。研究结果与之前两项用阴极刺激（20 分钟，1.5mA tDCS，10 次）治疗 ASD 青少年的研究一致，其中一项研究还发现治疗后与社会认知信息处理相关的皮质中线结构中 θ 波段 E/I 比值显著降低。
小脑异常和额叶 - 后叶连接减少与 ASD 相关。之前有研究表明，刺激小脑右 crus I 的浦肯野细胞可增强其与内侧前额叶的连接，改善 ASD 变异小鼠的社交障碍。研究推测，右侧小脑阳极 400Hz tPCS 可能通过调节与 ASD 相关的小脑功能障碍回路，增强对侧额叶 - 后叶连接，从而改善社交功能。
在睡眠方面，治疗后 tPCS 治疗组与假刺激组 CSHQ 总分调整基线后差异显著，tPCS 治疗组在日间嗜睡方面改善明显。推测这可能是因为右侧小脑阳极 tPCS 调节了参与昼夜节律和睡眠过程的小脑回路。此前涉及 ASD 儿童和双相情感障碍患者的研究也发现，使用小脑刺激方案可改善睡眠。探索性事后分析显示，睡眠改善与社交功能改善无显著相关性，表明二者可能存在独立机制，这与相关系统评价结果相符。
局限性
该研究存在一定局限性。样本中 88.5% 为 7 岁以下未使用苯二氮卓类、利培酮或氟哌啶醇药物的儿童，这可能限制了研究结果对年龄较大的 ASD 儿童和依赖这些药物儿童的适用性。虽然采取了盲法措施，但未进行正式的盲法评估。研究也缺乏资源检测额叶 E/I 比值或功能连接的变化，而这些变化可能与行为改变相关，未来研究应进一步探索其机制。受新冠疫情限制，未对参与者进行长期随访。不过，该研究样本量充足，且使用 0.7mA 的较低剂量就取得了显著效果，相比类似研究中 1 - 1.5mA 的剂量，可能更有利于儿科应用的安全性。
结论
在这项针对 3 - 14 岁 ASD 儿童的前额叶 - 小脑 tPCS 随机临床试验中，为期 1 个月、20 次的干预被证明是安全的，且相比假刺激，能更显著地改善儿童的社交功能和睡眠状况。tPCS 治疗组中取得有临床意义效果的参与者数量是假刺激组的两倍多。未来有必要开展 4 期临床试验，探索其在社区环境中的有效性。
