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本文聚焦真菌与癌症的关联。研究发现真菌可通过免疫调节和代谢产物影响肿瘤进展，其分化与肿瘤细胞形成在理化性质和信号通路上存在重叠。还探讨了利用抗真菌药物治疗癌症的策略，为癌症治疗研究提供了新思路。
真菌与癌症关联的研究背景
癌症作为全球主要死因之一，2022 年全球有 2000 万新发病例和 970 万死亡病例。目前多种癌症治疗方法，如化疗、内分泌治疗等，虽有疗效，但存在副作用和耐药性问题。过去人们已知病毒、细菌与癌症有关，近年来，真菌与癌症的联系也逐渐受到关注。
人体微生物群中的真菌群落（即真菌组）对维持肠道稳态和全身免疫至关重要。不过，真菌组失调与癌症的关联日益凸显。例如，从癌症患者组织样本中能分离出真菌孢子和菌丝，且在肿瘤微环境中，真菌会从非致病形态转变为致病形态。早期研究发现真菌产生的黄曲霉毒素（AFs）具有致癌性，后续研究表明慢性念珠菌感染、真菌组失调与癌症风险增加相关，宏基因组分析也揭示了肿瘤中存在真菌 DNA 及其在炎症驱动的致癌过程中的作用。
真菌在人体中的作用及与癌症的关联
无害真菌组在人体的作用
人体真菌组在个体间差异很大，婴儿出生时的分娩方式就影响其早期真菌组多样性，如阴道分娩可使婴儿获得念珠菌属（Candida sp.），剖宫产则与马拉色菌属（Malassezia sp.）相关。婴儿肠道真菌组随后还会受多种因素影响，包括免疫系统发育、遗传、性别、年龄、饮食、药物和卫生等。这些真菌通过跨界相互作用维持肠道稳态，像布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）能中和霍乱毒素，马拉色菌和白色念珠菌（C. albicans）可预防机会性感染，烟曲霉（Aspergillus fumigatus）能抑制铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）生物膜形成 。此外，真菌还支持免疫系统发育，促进肠道相关淋巴组织形成和调节免疫反应。
真菌组失调诱导致癌的机制
真菌组失调可能导致癌症发生发展，其机制之一是诱导免疫反应改变。例如，宿主防御机制中的关键成分 Dectin - 1 可识别真菌细胞壁的 β 1,3 - 葡聚糖，激活炎症小体，促使促炎细胞因子如 IL - 1β 和 IL - 18 产生，进而调节 IL - 22 的生成，激活上皮信号转导和转录激活因子 3，促进肿瘤起始和生长。
丝状真菌还可通过产生亚硝胺、念珠菌溶素和乙醛（ACH）等代谢产物促进癌症进展。ACH 作为诱变和致癌因子，激活 Ca2+介导的信号通路，使动力相关蛋白 1（Drp1）磷酸化，导致线粒体分裂和活性氧（ROS）过度产生，引发 DNA 损伤、组织侵袭和转移。
真菌种类与不同癌症的关系
不同真菌种类与多种癌症的发生发展密切相关。在口腔癌中，白色念珠菌在大量饮酒等因素作用下可转变为致病形式，其产生的酒精脱氢酶能将酒精代谢为致癌的 ACH，ACH 会造成 DNA 损伤、激活炎症反应、促进肿瘤细胞增殖和转移。
对于食管癌，在免疫缺陷患者中，真菌在鳞状细胞癌的发展中起重要作用。如自身免疫性多内分泌综合征念珠菌病外胚层营养不良（APECED）患者，由于基因突变导致免疫系统异常，易发生真菌感染，进而引发食管癌。
皮肤癌方面，黑色素瘤患者肠道真菌组存在 α 多样性丰富和特定真菌种类富集的现象，白色念珠菌和酿酒酵母（Saccharomyces sp.）可通过增强 PD - 1+ CD+ T 细胞的表达促进肿瘤复发。研究还发现白色念珠菌感染与非黑色素瘤皮肤癌风险增加有关。
肺癌是全球主要死因之一，研究发现曲霉属（Aspergillus sp.）和白色念珠菌在肺癌患者的支气管肺泡灌洗液中占优势，且非小细胞肺癌（NSCLC）患者的真菌 α 和 β 多样性高于非 NSCLC 患者，链格孢（Alternaria arborescens）是与 NSCLC 发展相关的关键真菌。
真菌分化与癌症发展的联系
真菌分化的特征与机制
许多真菌具有从酵母（Y）形态转变为菌丝（H）形态的能力，这是其重要的致病特征。酵母形态可通过黏附蛋白黏附到血管内皮，而菌丝形态能借助 cAMP 依赖性蛋白激酶 - A（PKA）途径、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应和钙调蛋白介导的信号转导途径侵入组织，抵抗吞噬作用。这些信号通路相互作用，调控菌丝特异性基因表达，如 als3、hwp1 和 hgc1 等。
真菌分化与癌症发展的重叠之处
在理化性质上，肿瘤微环境中的 ROS 过度产生、二氧化碳水平升高、对葡萄糖和 N - 乙酰葡糖胺的反应增强等特征，与真菌菌丝形成过程中的顶端延伸所需条件相似。
信号通路方面，cAMP/PKA 途径在真菌分化和肿瘤细胞增殖、进展中都起作用。细胞周期调节因子如周期蛋白（cyclins）和周期蛋白依赖性激酶（CDKs）在肿瘤形成和真菌分化中均有参与。此外，真菌分化相关的基因和蛋白，以及非编码 RNA（如 microRNAs、long - non - coding RNAs 和 circular RNAs）在癌症发展中也发挥着重要作用。例如，某些 microRNAs 在真菌发病机制和癌细胞中表达失调，lncRNAs 可影响真菌形态转变和癌症细胞形成，不过目前对其作用机制的了解还不完全。
真菌分化、肿瘤形成与凋亡的关系
大多数人类致病真菌是二态性的，其分化与凋亡过程存在重叠。抑制真菌分化可诱导凋亡，而凋亡缺陷会导致肿瘤细胞形成。例如，多胺水平与真菌分化、肿瘤细胞形成和凋亡密切相关，鸟氨酸脱羧酶（ODC）作为多胺生物合成代谢的关键酶，与真菌的 Y - H 形态转变有关，敲除 odc 基因的突变体无法完成形态转变。在肿瘤细胞中，ODC 表达水平和多胺浓度也升高，多胺增多会引发 DNA 碎片化、染色质浓缩和 ROS 生成，导致凋亡死亡。
许多信号通路在真菌分化、肿瘤细胞形成和凋亡中都发挥作用，如 PKA、Ras 和 MAPK 信号网络。使用真菌形态发生抑制剂可能是下调肿瘤发展相关信号转导的有效策略，联合针对真菌分化和诱导肿瘤细胞凋亡的分子可能是治疗癌症的有效方法。
现有抗真菌药物在抗癌治疗中的应用
抗真菌药物的作用机制与分类
抗真菌药物主要针对真菌细胞壁（如几丁质、葡聚糖和甘露聚糖）或细胞膜（如麦角固醇）相关成分，这些成分对真菌生存至关重要，但对宿主并非必需。针对细胞壁的药物，如 β - 1,3 - 葡聚糖合成抑制剂（如棘白菌素类）和几丁质合成抑制剂（如多氧霉素和尼可霉素），通过抑制相关酶的活性，破坏细胞壁结构，导致真菌生长抑制或死亡；针对细胞膜的药物，如唑类抑制麦角固醇合成，多烯类破坏细胞膜完整性，烯丙胺类抑制角鲨烯环氧化酶，影响细胞膜的正常功能 。
抗真菌药物用于抗癌治疗的策略
鉴于真菌与癌症的关联，可将抗真菌药物重新用于抗癌治疗。例如，烯丙胺类药物抑制真菌生长的同时，可通过联合抗癌药物限制癌细胞转移，因为其作用的角鲨烯环氧化酶也参与人类胆固醇生物合成，而高胆固醇水平与癌症发展有关。唑类抗真菌药可抑制细胞色素 P450 单加氧酶，减少化疗药物的失活，提高化疗效果。
联合现有抗癌药物和真菌 Y - H 形态发生抑制剂也可增强凋亡效果。如 2 - 芳基恶唑啉衍生物（4i 和 9i）可抑制白色念珠菌和热带念珠菌（C. tropicalis）的菌丝形成，通过阻断 cAMP 和 MAPK 途径，影响相关基因表达。将其与针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抗癌药物联合使用，可增强对癌细胞的凋亡诱导作用。
针对真菌衍生的 β - 葡聚糖，可将其与抗肿瘤单克隆抗体联合使用。β - 葡聚糖是真菌细胞壁特有的成分，可开发针对它的抗体，利用抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）等免疫反应，选择性地中和肿瘤内真菌，诱导癌细胞凋亡。
研究展望
目前已有大量研究表明真菌在肿瘤微环境中存在且与癌症发展相关，但仍有许多未知待探索。未来研究需揭示癌症类型特异性的真菌特征与肿瘤细胞进展的关系，寻找真菌和癌症共有的酶、肽和非编码 RNA，确定共同的分子靶点，以开发更有效的抗癌疗法。此外，研究肿瘤相关真菌群落与细菌、病毒种群的相互作用，有助于癌症的预后和诊断。
