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药物 - 药物相互作用诱导的不良药物事件（ADE）是重大公共卫生负担。研究人员开发敏感且具有时间意识的模型（STEM）挖掘药物相互作用（DDI）信号。结果显示，STEM 能控制错误发现率，检测出更多信号。该研究为减少药物诱导伤害提供新途径。
在当今的医疗领域，多种药物联合使用的情况越来越普遍。然而，这也带来了一个严峻的问题 —— 药物 - 药物相互作用诱导的不良药物事件（ADE）频发，给公众健康造成了沉重的负担。由于临床试验中联合用药人群代表性不足，很多不良的药物相互作用（DDI）在药物获批很长时间后，才从真实世界数据（RWD）中被识别出来。传统的基于 RWD 的 DDI 检测方法存在局限性，难以精准地探究与暴露时间（TOE）相关的不良 DDI，因此，开发新的方法来解决这些问题迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自美国印第安纳大学（Indiana University）的研究人员展开了深入研究。他们开发了一种敏感且具有时间意识的模型（Sensitive and Timing - aware Model，STEM），旨在利用病例交叉设计挖掘 DDI 信号，尤其是那些与 TOE 相关风险的信号。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为药物安全领域带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中用到了几个关键技术方法：首先，使用 Optum 公司去识别化的 Clinformatics Data Mart 数据库（2007 - 2021 年），该数据库包含大量行政健康索赔记录。研究人员通过诊断代码确定潜在的 ADE，如急性肾损伤（AKI）和胃肠道（GI）出血，并基于病例交叉设计选取病例期和对照期收集药物暴露数据。其次，运用条件逻辑回归模型（CLRM）和本研究提出的 STEM 模型进行数据分析。在 STEM 模型中，通过特定的假设和公式设定，来估计 DDI 的效应以及控制错误发现率（FDR）。
下面来看看具体的研究结果：
- 临床信息数据分析：最终的分析数据集包含 488,249 例急性肾损伤（AKI）病例和 413,034 例胃肠道（GI）出血病例。STEM 模型在贝叶斯和经验贝叶斯框架下均识别出大量的 DDI 信号，共 3,755 个，而传统的 CLRM 模型结合 Benjamini - Hochberg 程序仅识别出 67 个。并且，STEM 模型在基准药物对上的 AUC 值（0.59）高于 CLRM 模型（3 参数 CLRM 的 AUC = 0.54，6 参数 CLRM 的 AUC = 0.55）。在 STEM 模型识别出的信号中，有 282 个具有 TOE 相关风险。例如，胺碘酮 + 华法林、地尔硫卓 + 华法林和地高辛 + 美托洛尔在同时启动且无先前暴露时，DDI 风险更高；氨氯地平 + 肼屈嗪、赖诺普利 + 螺内酯和利伐沙班 + 西地那非分别在特定的 TOE 下，DDI 风险更高。此外，最优权重下的 STEM 模型比传统权重的模型具有更高的检测概率（PD），尤其在样本量较低且具有多个较高 OR 值的 TOE 的药物组合中表现更优（最优权重下 PD：0.61 - 0.85，传统权重下 PD：0.33 - 0.53）。
- 模拟研究：所有方法都能适当控制错误发现率（经验 FDR < 5%）且特异性良好（≥98%）。相比 CLRM 模型，STEM 模型具有更好的 PD（25% - 33% vs. 5% - 10%）、错误遗漏率（FOR，75% - 77% vs. ~ 80%）和 c 统计量（62% - 65% vs. 53% - 55%）。对于效应量更强（OR ≥ 1.5）和样本量更大（≥200）的药物组合，STEM 模型的 PD 更高（76% - 78%） 。
研究结论和讨论部分指出，STEM 模型能够在高通量挖掘中控制 FDR 并保持较高的 PD，检测出大量的 DDI 信号，尤其是具有 TOE 相关风险的信号。这一成果有望以精准医疗的方式减少药物诱导的伤害。例如，研究发现某些药物组合在特定 TOE 下风险更高，提示临床医生在给患者新开药物组合时，尤其是潜在相互作用的药物组合，应考虑剂量水平等因素。不过，该研究也存在一些局限性。比如，STEM 模型在暴露与非暴露设置下测试 DDI，未调整剂量水平；将药物组合使用者分类为较小样本量的 TOE 相关亚组，增加了计算复杂性并可能降低检测信号的统计效力和稳健性；未测量患者层面的不良 DDI 风险因素；基准设定存在一定问题，信号可能受到残余混杂效应影响，且保险记录与真实临床数据可能存在差异。尽管如此，STEM 模型在评估分析中仍展现出了良好的性能指标，为后续研究指明了方向，如进一步研究剂量水平对 DDI 的影响、探索患者层面信息与不良药物组合风险的关系等。这一研究成果为药物安全领域提供了重要的参考，推动了精准医疗在药物相互作用研究方面的发展，有望在未来帮助临床医生更精准地评估药物联合使用的风险，保障患者的用药安全。
