17 年随访揭秘：染色体不稳定性（CIN）驱动结直肠腺瘤恶变的关键作用

结直肠癌（CRC）死亡率高，腺瘤恶变机制不明。研究人员对 119 例腺瘤患者随访 17 年，用低覆盖全基因组测序（LC-WGS）等技术研究。发现 CIN 是腺瘤复发和进展关键风险因素，MFN2基因拷贝数缺失也有关，为临床预测恶变提供依据。

　　在癌症的 “战场” 上，结直肠癌（CRC）可谓是一个强劲的 “对手”，它在全球范围内都有着极高的死亡率，每年都有超过 90 万的生命被它夺走。目前已知，大多数散发性结直肠癌是通过经典的腺瘤 - 腺癌途径发展而来的，也就是说，结直肠腺瘤作为结直肠癌的 “前身”，对其是否会恶变为腺癌的判断至关重要。然而，传统上依据腺瘤的数量、大小等特征进行的低风险和高风险分类，并不能很好地满足临床需求，腺瘤向腺癌转化背后的遗传事件也一直是个未解之谜。在这样的背景下，探索其中的奥秘就显得尤为重要，它关乎着无数患者的生命健康和未来。

为了揭开这层神秘的面纱，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们对 119 例结直肠腺瘤患者进行了长达 17 年的随访，并运用低覆盖全基因组测序（LC-WGS）技术，分析患者的原发性和复发性配对样本。研究发现，染色体不稳定性（CIN）是腺瘤复发和进展为腺癌的重要风险因素，而且肿瘤与其先前匹配的腺瘤之间存在很强的遗传联系。此外，MFN₂基因拷贝数缺失与腺瘤切除后的复发和 / 或进展显著相关。这一研究成果为临床预测腺瘤向腺癌的转化提供了新的思路，就像在黑暗中为医生们点亮了一盏明灯，有着极为重要的意义。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是 LC-WGS 技术，用于分析全基因组染色体不稳定性；其次是运用超灵敏染色体非整倍体检测（UCAD）工作流程来推导片段拷贝数；另外，通过循环二进制分割（CBS）算法在 R 包 DNACopy 中进行拷贝数分析和计算 CIN 评分；最后利用 LASSO Cox 回归分析找出与腺癌复发相关的关键基因。样本则来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科首次检测出结直肠腺瘤性息肉的患者。

下面来详细看看研究结果：

• 患者特征：研究招募的 119 例腺瘤患者均接受了腺瘤切除术。CIN 阳性组患者年龄更大，且高级别腺瘤的比例更高，这意味着 CIN 在高级别腺瘤中更为常见。
• 腺瘤伴 CIN 可能发展为腺癌：对 88 例随访患者研究发现，CIN 阳性组中 15 例（15/38，39.5%）进展为腺癌，CIN 阴性组仅 6 例（6/81，7.4%）。对复发患者切除组织分析发现，良性腺瘤和复发形成的恶性腺癌可能源于同一细胞，某些染色体拷贝数变异可能在腺瘤向腺癌转变中起关键作用 。
• CIN 是致癌的风险因素：进展为腺癌的患者基因拷贝数变化频繁，如 EGFR（chr7+）、MYC（chr8q+）所在染色体区域常出现增益，而 TP53（chr17p-）所在区域常缺失。经单因素逻辑回归分析，CIN 与致癌显著相关（HR：2.5，95% CI：1.4 - 4.5，P = 0.00162），患者年龄也与致癌有关（HR：1.8，95% CI：1.0 - 3.2，P = 0.0439）。Kaplan-Meier 分析显示，CIN 患者患癌概率高达 90% 。
• MFN₂基因拷贝数变异是致癌风险因素：通过单因素 Cox 分析和 LASSO 回归，发现 MFN₂基因拷贝数缺失与腺瘤进展为腺癌有关。在进展为腺癌的患者中，27% 存在 MFN₂基因缺失，而未进展者无此缺失。TCGA 数据库分析表明，肿瘤组织中 MFN₂表达低于正常组织，且其拷贝数缺失会促进癌症复发（P<0.037）。

在研究结论和讨论部分，研究明确了 CIN 是腺瘤复发和进展的关键风险因素，MFN₂基因拷贝数缺失与不良预后相关。这一发现不仅在学术上进一步揭示了结直肠肿瘤发生发展的机制，为后续深入研究提供了重要方向；在临床上，也为医生判断腺瘤患者的病情发展、制定个性化的治疗方案和监测计划提供了有力依据。比如，可依据 CIN 状态调整结肠镜监测间隔，根据 MFN₂状态指导辅助治疗决策。不过，研究也存在一定局限性，如未深入分析 MFN₂在腺瘤和腺癌中的具体机制和功能，样本量在 MFN₂亚组中较小等。后续研究可在此基础上进一步探索，以完善对结直肠腺瘤向腺癌转化过程的认识，更好地服务于临床实践，为结直肠癌的防治带来更多希望。