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帕金森病（PD）与免疫系统变化相关，抗原呈递过程在其中的作用不明。研究人员针对 MHCII 展开研究，发现 MHCII 减少可轻度保护纹状体多巴胺能表型，但不足以完全保护多巴胺神经元。该研究为 PD 免疫机制及治疗提供了新方向。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征包括年龄相关的多巴胺（DA）神经元变性和 α- 突触核蛋白（α-synuclein）聚集。近年来，越来越多的研究表明，免疫系统的变化与 PD 的发病机制密切相关。在 PD 患者的大脑中，常驻免疫细胞小胶质细胞被激活，分泌如 IL-1β、TNF 和 IL-6 等细胞因子，促进大脑炎症环境的形成，这在 PD 的黑质致密部（SN，神经变性的位点）和纹状体中尤为明显。同时，适应性免疫系统也出现异常，如 CD4
+和 CD8
+T 细胞浸润到中枢神经系统，患者血清和脑脊液中还出现针对 DA 神经元蛋白的自身抗体以及能识别突触核蛋白衍生抗原的 T 细胞 。然而，免疫系统功能究竟如何影响 PD 的发病风险，其具体机制仍不清楚。
其中，抗原呈递作为免疫系统的关键功能之一，在 PD 中的作用备受关注。抗原呈递依赖于主要组织相容性复合体（MHC）蛋白，MHC 蛋白将抗原肽展示给 T 细胞，促使 T 细胞激活和分化，进而清除病原体并形成免疫记忆。在 PD 中，MHCII 分子作为抗原呈递蛋白，其在患者死后大脑中的表达增加。而且，MHCII 基因 Human Leukocyte Antigen（HLA）DRA 中的单核苷酸多态性（SNP）rs3129882 与 MHCII 转录本、表面蛋白增加以及晚发性特发性 PD 风险上升相关。基于这些发现，研究人员推测降低 MHCII 的表达可能减轻多巴胺能神经元的变性，于是展开了深入研究。
美国多所大学（如 University of Connecticut、University of Florida College of Medicine、Emory University School of Medicine 等）的研究人员参与了此项研究。他们通过一系列实验，发现减少髓系 MHCII 可使小鼠 T 细胞亚群发生改变，对纹状体多巴胺能表型产生一定保护作用，但无法完全保护多巴胺神经元免受 α- 突触核蛋白诱导的变性。在人类研究中，发现携带高风险 GG 基因型的个体，其外周 MHCII 的诱导性、CD4+T 细胞频率以及 MHCII 基因座内的染色质可及性区域存在差异。这些结果表明，MHCII 表达在 α- 突触核蛋白诱导的免疫原性中起着关键作用，为理解 PD 的免疫病理机制提供了重要线索，也为 PD 的临床治疗和研究开辟了新方向。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，构建了特定的小鼠模型，将 LysMCre 小鼠和 I-Ab-flox 小鼠杂交，获得 MHCII 条件性降低的小鼠（LysMCre+I-Abfl/fl或 CRE+）和对照小鼠（LysMCre-I-Abfl/fl或 CRE-） 。然后，通过立体定位注射技术，将携带人类 α- 突触核蛋白的重组腺相关病毒（rAAV9 hWT-ASYN）注射到小鼠的黑质中，诱导 PD 样病理变化。同时，对小鼠和人类样本进行了多种检测分析，包括免疫组织化学、流式细胞术、Western blot、定量实时聚合酶链反应（RT-PCR）等，用于评估 MHCII 表达、T 细胞亚群频率、蛋白和基因表达水平等。此外，还对人类单核细胞进行了染色质可及性分析（ATAC-seq），以探究 SNP 基因型与表观遗传变化的关系。
研究结果主要如下：
- MHCII 靶向减少对髓系细胞亚型的影响：通过免疫组织化学和流式细胞术检测发现，与 CRE-小鼠相比，CRE+小鼠大脑中 MHCII 免疫反应性显著降低，MHCII+小胶质细胞、单核细胞和中性粒细胞的频率及 MHCII 平均荧光强度（MFI）均显著下降，而树突状细胞无明显差异。在脾脏和腹腔等外周免疫细胞中也观察到类似的 MHCII 表达降低现象。
- 对 CD4 T 细胞亚群的影响：对注射 rAAV9 hWT-ASYN 的 CRE-和 CRE+小鼠的外周血单核细胞（PBMCs）、脑和深颈淋巴结（DCLN）中的免疫细胞进行分析，发现 CRE+小鼠的幼稚 CD4+T 细胞频率显著增加，而中央记忆、效应记忆和调节性 T 细胞（Tregs）频率降低 。在大脑中，CD8+淋巴细胞也发生改变，频率显著增加。这些结果表明，外周髓系 MHCII 的减少对 CD4+T 细胞频率有全局影响。
- 对纹状体多巴胺能终端的保护作用：研究发现，rAAV9 hWT-ASYN 病毒会导致小鼠纹状体中酪氨酸羟化酶（TH）和多巴胺转运体（DAT）蛋白表达下降，但 CRE+小鼠在病毒注射后，纹状体同侧的 DAT 蛋白水平显著高于 CRE-小鼠，且 TH 含量也得到较好保护，这表明减少髓系 MHCII 与维持 DA 神经元表型有关。
- 对纹状体炎症反应的影响：检测纹状体中免疫标记物的转录情况，发现 CRE-小鼠在注射 rAAV9 hWT-ASYN 后，纹状体中 CD68（溶酶体标记）和 IBA1（髓系标记）基因表达增加，而 CRE+小鼠中这种差异不显著，说明减少髓系 MHCII 可抑制纹状体对 α- 突触核蛋白的炎症反应。
- 人类研究结果：对携带不同 rs3129882 SNP 基因型的帕金森病患者和健康对照者的研究发现，高风险 GG 基因型个体的 PBMCs 中，MHCII 蛋白的诱导性增加；同时，GG 基因型个体的 CD4+T 细胞频率显著升高，且 HLA 基因表达与幼稚 CD4+T 细胞频率呈正相关，与效应 T 细胞亚群频率呈负相关 。此外，通过 ATAC-seq 分析发现，在人类单核细胞的 MHCII 基因座中存在与疾病和基因型相关的差异可及染色质区域。
研究结论表明，MHCII 表达在 α- 突触核蛋白诱导的变性和炎症中起着不可或缺的作用。MHCII 表达和诱导性的变化不仅影响人类 T 细胞频率，还以疾病和基因型特异性的方式决定染色质可及性。这些发现对 PD 的临床研究意义重大，为临床试验的招募和分层提供了依据，有助于将先天和适应性免疫功能障碍的功能指标纳入对高危个体和 PD 患者的监测中，以评估免疫调节干预措施的效果，为 PD 的治疗和研究开辟了新的思路和方向。
