父母多基因风险评分助力子痫前期精准预测：开启孕期健康管理新篇

子痫前期（PE）危害母婴健康，现有预测模型存不足。研究人员开展父母多基因风险评分（PRS）与 PE 关联及预测性能研究。结果显示，父母 PRS 联合临床变量或可预测 PE。这为 PE 预测提供新方向，有助于改善母婴结局。

　　在孕期健康的领域中，子痫前期（Preeclampsia，PE）如同一个潜伏的 “健康杀手”，时刻威胁着母婴的安全。它是一种以新发高血压和蛋白尿为特征的多系统疾病，在美国和日本，分别有大约 3.4% 和 2.7% 的孕妇会受到它的困扰，每年更是在全球范围内导致约 45,900 例孕产妇死亡。面对这样严峻的现状，开发精准的 PE 预测模型就显得尤为重要，这不仅关乎孕妇的生命健康，还影响着胎儿的正常发育。

目前，虽然已经有超过一百种 PE 预测模型被报道，但这些模型大多存在缺陷。一些模型在利用孕妇基因组信息时，却没有同时纳入实际测量的血压值和家族病史等重要临床预测变量。要知道，早期妊娠时实际测量的血压值可是有效的 PE 生物标志物，家族病史也能反映遗传负荷和共享环境因素。此外，尽管有研究尝试将多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）纳入预测模型，但由于样本量小且未进行外部验证，其效果并不理想。更为关键的是，以往的研究都忽略了胎儿父亲的基因组信息在 PE 预测中的潜在价值。

为了攻克这些难题，来自日本东北大学（Tohoku University）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们希望通过探究父母的基因组信息与 PE 发病之间的关系，挖掘父母 PRS 在临床模型之外的预测价值，进而为 PE 的精准预测提供新的思路和方法 。最终，他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：

1. 样本队列：研究数据来自东北医疗大数据库项目出生及三代队列研究（the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study，BirThree Cohort Study），该队列在 2013 - 2017 年间招募了孕妇及其家庭，涉及日本宫城县 50 多家妇产科诊所和医院，为研究提供了丰富的样本资源。
2. 基因分型与 PRS 计算：参与者采用 Affymetrix Axiom Japonica Array v2 或 Japonica Array NEO 进行基因分型，计算收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）、舒张压（Diastolic Blood Pressure，DBP）和 PE 的 PRS，使用了全基因组聚类和阈值法（C + T）以及基于贝叶斯方法的 LDpred2 两种计算方法。
3. 模型构建与分析：应用竞争风险模型评估 PE 发病概率，通过逻辑回归分析等方法探究 PRS 与 PE 发病的关联，同时计算 C 统计量和校准斜率评估模型性能。

下面来详细看看研究结果：

1. 参与者情况：共有 19,836 名参与者符合研究要求，被分为 PRS 训练队列、母亲内部验证队列和母亲外部验证队列。其中部分参与者有父亲的基因分型数据，构成了父母内部和外部验证队列。在这些队列中，PE 患者往往具有一些特征，如分娩较早、年龄较大、BMI 较高、有慢性高血压（Chronic Hypertension，CH）、糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）和系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）病史、初产妇或有先前 PE 病史、上次分娩孕周较短、通过体外受精（In Vitro Fertilization，IVF）受孕以及孕 10 - 13 周血压较高等。
2. PRS 与 PE 发病的关联：在母亲队列的关联研究中，母亲的 SBP - PRS、DBP - PRS 和 PE - PRS 在荟萃分析中与 PE 发病显著相关，但这种关联主要由外部验证队列驱动，内部验证队列的关联较弱且不显著，同时存在显著的异质性。在父母队列的关联研究中，只有在父母外部验证队列中，父亲的 SBP - PRS 和 DBP - PRS 与 PE 发病相关。而且，排除 CH 患者后结果相似，但由于外部验证队列中结局数量较少，部分结果不稳定。此外，母亲和父亲的 PRS 之间没有明显的相互作用。
3. PRS 的预测性能：经过参数优化后，比较两种方法计算的 SBP - PRS、DBP - PRS 和 PE - PRS 的预测性能，发现使用 LDpred2 计算的 DBP - PRS 在内部和外部验证队列中对模型区分性能的提升最大。在构建临床预测模型时，母亲的 DBP - PRS 在多个模型中显示出一定的预测优势，尽管部分差异无统计学意义。父亲的 DBP - PRS 在父母内部验证队列中能改善预测模型，但在外部验证队列中效果不佳，且加入父亲的 PRS 有时会降低模型的预测性能。

综合研究结论和讨论部分来看，这项研究意义非凡。母亲的 SBP - PRS、DBP - PRS 和 PE - PRS 与 PE 发病相关，且母亲的 DBP - PRS 对预测模型的改善作用较为突出，这表明母亲的 PRS 在临床实践中，尤其是在妊娠确认和早期妊娠阶段，具有一定的应用价值。父亲的 PRS 虽然在不同队列中的表现不一致，但在父母内部验证队列中也能改善预测模型，这提示我们在不同人群中，父亲的 PRS 对 PE 发病的贡献可能存在差异，需要进一步研究确定其具有预测价值的人群。总体而言，父母 PRS 与临床预测变量相结合，为 PE 的预测提供了新的潜在途径，有助于实现对 PE 的早期发现和干预，从而降低不良妊娠结局的发生风险，为母婴健康保驾护航。同时，研究也指出了未来研究的方向，如纳入更多有效的生物标志物、进一步探究不同队列差异的原因以及优化父亲 PRS 的预测能力等，为后续研究奠定了坚实的基础 。