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为探究 A 型主动脉夹层（TAAD）发病机制并寻找治疗靶点，研究人员开展 TAAD 中免疫浸润和二硫死亡（Disulfidptosis）相关基因亚组研究。结果发现相关基因表达变化及免疫细胞浸润差异，构建诊断模型。这为 TAAD 诊疗提供新方向。
在心血管疾病的领域中，A 型主动脉夹层（TAAD）犹如一颗 “定时炸弹”，严重威胁着人们的生命健康。它发病急促，主动脉壁内膜撕裂，血液涌入并沿着中膜推进，引发主动脉壁各层分离，病情发展迅速且后果严重，需要迅速诊断和复杂的手术干预 。然而，TAAD 的发病机制却如同隐藏在迷雾之中，尚未完全明晰，这使得临床医生在治疗时面临诸多挑战。传统的治疗手段，如药物治疗和开放式手术，不仅死亡率高达 50%，还无法从根本上扭转疾病进程，患者的生存状况和生活质量都受到极大影响。为了打破这一困境，深入了解 TAAD 的发病机制、寻找更有效的治疗靶点迫在眉睫。
吉林大学第二医院的研究人员肩负着这一使命，展开了一项意义重大的研究。他们致力于探究二硫死亡（Disulfidptosis）相关基因在 TAAD 免疫浸润中的作用，试图揭开 TAAD 发病机制的神秘面纱，为治疗提供新的方向。研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取 TAAD 基因表达数据集，以分析差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）；其次，使用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回归算法筛选关键基因，构建诊断模型；再者，通过无监督聚类分析，依据二硫死亡相关基因表达对 TAAD 样本进行分类；最后，利用基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，探索相关基因的生物学功能和参与的信号通路。
研究人员经过一系列严谨的研究，取得了丰富的成果。
- 整合 GEO 数据并鉴定差异表达基因：研究人员整合 GEO 数据库中的数据，去除批次效应后，得到包含 25 个 TAAD 样本和 23 个对照样本的数据集。通过分析，共鉴定出 13316 个 DEGs，这些基因可能在 TAAD 的发生发展中发挥重要作用。
- 差异表达基因的功能和通路富集分析：GO 富集分析显示，DEGs 显著富集在与肌动蛋白丝运动、细胞形态发育调节、肌动蛋白丝调节等相关的生物学过程，以及肌动蛋白丝结合、钙离子结合等分子功能上。KEGG 分析表明，DEGs 参与紧密连接、粘着斑等信号通路。这些结果暗示了 TAAD 发病过程中细胞骨架和细胞连接的异常变化。
- 免疫细胞浸润分析：研究发现，TAAD 样本中多种免疫细胞的浸润比例高于对照组，如活化的 CD4+T 细胞、活化的树突状细胞（DCs）、CD56+自然杀伤（NK）细胞等。这表明免疫细胞在 TAAD 的发生发展中起到了重要作用，也提示调节免疫细胞可能成为治疗 TAAD 的潜在策略。
- TAAD 诊断模型的建立：研究人员通过将 13316 个 DEGs 与 14 个二硫死亡相关基因进行交集分析，确定了 11 个与 TAAD 和二硫死亡相关的 DEGs。利用 LASSO 回归，筛选出 PDLIM1、MYH10 和 CAPZB 三个关键诊断标记，构建的诊断模型具有良好的判别能力，曲线下面积（AUC）值达到 0.950，校准曲线的 p 值为 0.741，表明模型拟合效果令人满意。
- 基于二硫死亡相关基因的 TAAD 亚型鉴定：通过无监督聚类分析，研究人员根据 11 个二硫死亡相关基因将 TAAD 样本分为 C1（低表达组）和 C2（高表达组）两个亚型。C2 组中静息 CD4+记忆 T 细胞、单核细胞和中性粒细胞的浸润显著增加，而幼稚 B 细胞和浆细胞的比例显著降低。这说明不同亚型的 TAAD 在免疫细胞浸润方面存在差异，可能具有不同的发病机制和临床特征。
- 二硫死亡相关基因簇与免疫模式的关系：ssGSEA 分析显示，C2 组的免疫细胞浸润水平普遍高于 C1 组，尤其是中央记忆 CD8+T 细胞、髓源性抑制细胞、巨噬细胞、自然杀伤 T 细胞和调节性 T 细胞。这进一步证实了二硫死亡相关基因与免疫细胞浸润之间的密切联系，以及它们在 TAAD 发病过程中的协同作用。
- 差异表达基因的蛋白质 - 蛋白质相互作用预测：通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，研究人员发现 MYH9、CD2AP 和 CAPZB 是连接性最强的节点，在细胞骨架组织和氧化应激反应中起关键作用。进一步分析发现，CAPZB、PDLIM1 和 MYH10 构成核心子网，具有较高的中心性，可能是 TAAD 潜在的治疗靶点。
- 关键基因的表达验证：免疫荧光染色、实时定量 PCR（RT - qPCR）和免疫印迹实验证实，在 TAAD 病变主动脉组织中，CAPZB 表达上调，而 PDLIM1 和 MYH10 表达下调。这为之前的生物信息学分析结果提供了实验依据，进一步支持了这些基因在 TAAD 中的重要作用。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，本研究揭示了二硫死亡相关基因在 TAAD 发病机制中的重要作用。TAAD 样本中这些基因的表达下调，且其特征有助于 TAAD 的诊断。同时，TAAD 样本的免疫谱上调，免疫细胞浸润增加，可能受二硫死亡相关基因调控。此外，研究还鉴定出 TAAD 的两个亚型和三个关键枢纽基因（CAPZB、PDLIM1 和 MYH10）。然而，该研究也存在一定局限性，如样本主要来源于 TAAD 急性期，无法明确二硫死亡在疾病发展全过程中的作用；样本数量相对较少，需要更大规模的基础和临床验证；公共数据库数据可能存在选择偏倚。尽管如此，这项研究为 TAAD 的发病机制提供了新的见解，确定的潜在治疗靶点为未来开发更有效的治疗策略奠定了基础，有望为 TAAD 患者带来新的希望，推动心血管疾病治疗领域的发展。
