后疫情时代印度伤寒及副伤寒沙门菌耐药性变迁：多中心监测揭示三代头孢与阿奇霉素耐药新趋势

本研究针对COVID-19大流行后印度伤寒及副伤寒沙门菌耐药性演变问题，通过覆盖7个城市的8个监测中心，对2021-2024年采集的1150株S. Typhi和265株S. Paratyphi A进行药敏试验及MIC测定。首次发现印度西部Ahmedabad地区18株对头孢曲松(CRO)耐药的S. Typhi新质谱型，证实阿奇霉素(AZM)MIC50/MIC90值逐年上升，且99.3%菌株对环丙沙星(CIP)不敏感。结果为临床停用CIP、建立AZM和三代头孢长期监测提供关键证据，发表于《Scientific Reports》。

　　

研究背景
伤寒和副伤寒仍是全球重大公共卫生威胁，2021年估计有932万病例和10.7万死亡，主要集中于亚洲和非洲低收入国家。印度作为伤寒高发区（发病率>100例/10万人年），面临巴基斯坦XDR（广泛耐药）伤寒菌株跨境传播风险。COVID-19大流行期间抗生素滥用（如阿奇霉素使用量激增）可能加剧耐药性演变，但缺乏系统性监测数据。

研究设计与方法
由印度基督教医学院牵头，联合全印医学科学研究所等8个监测中心，采用分级监测策略：Tier 2站点（昌迪加尔、韦洛尔）采用住院病例主动监测，Tier 3站点（德里、艾哈迈达巴德等）通过实验室网络被动收集2021-2024年血/骨髓培养阳性样本。对1415株分离菌（1229株S. Typhi，272株S. Paratyphi）进行Kirby-Bauer药敏试验和微量肉汤稀释法测定CRO、AZM的MIC值，对耐药菌株进行全基因组测序和质粒谱分析。

关键技术

1. 多中心分级监测网络覆盖印度四大地理区域
2. 自动化血培养系统（BACTEC/BacT Alert）结合传统培养
3. CLSI标准药敏试验（含7种抗生素）
4. 全基因组测序（Illumina NovaSeq 6000平台）与Pathogenwatch平台基因型分析

研究结果

培养结果与人口特征
27万份血培养中伤寒/副伤寒阳性率仅0.6%（伤寒0.5%，副伤寒0.1%），62.9%患者为<15岁儿童。艾哈迈达巴德站点检出率最高（伤寒1.9%，副伤寒0.5%），印证西部为高发区。

耐药谱特征

• 环丙沙星：99.3% S. Typhi和98.9% S. Paratyphi A不敏感
• 多重耐药(MDR)：仅1.8% S. Typhi（德里10株、艾哈迈达巴德11株）
• 头孢曲松耐药：18株S. Typhi（均来自艾哈迈达巴德，2022-2023年）携带bla_CTX-M-15基因
• 阿奇霉素耐药：1株S. Paratyphi A（MIC=64μg/mL）

基因组分析
头孢曲松耐药株属于H58谱系（基因型4.3.1.2.2），携带IncFIB(K)质粒（含bla_CTX-M-15、qnrS1等耐药基因）及gyrA-S83F突变（导致氟喹诺酮类耐药）。发现新型三质粒组合：IncFIB(K)+IncFIB(pHCM2)+IncX1。

MIC动态变化

• 阿奇霉素：S. Typhi全国平均MIC从2021年2.28μg/mL升至2023年4.01μg/mL，MIC₉₀从4μg/mL翻倍至8μg/mL
• 头孢曲松：76.1%敏感株MIC集中在0.06-0.12μg/mL

讨论与意义
该研究首次揭示印度西部出现携带新型质谱型的头孢曲松耐药S. Typhi克隆，其基因型4.3.1.2.2与巴基斯坦XDR菌株不同，提示本土进化可能。阿奇霉素MIC值逐年攀升反映COVID-19期间过度使用导致的耐药选择压力。研究提出三大临床警示：

1. 必须淘汰环丙沙星作为一线治疗
2. 需建立阿奇霉素和三代头孢的持续监测网络
3. 推广伤寒结合疫苗(TCV)以降低抗生素压力

监测网络的局限性在于未覆盖农村地区，未来需加强公私合作提升实验室能力。该成果为印度制定《伤寒耐药防控指南》提供了关键数据支撑。