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疟疾严重威胁人类健康，青蒿素（ART）抗疟出现耐药问题。扬州大学等研究人员用 LC-MS/MS 靶向代谢组学技术，研究千层纸素（CHR）对疟原虫 K173 青蒿素抗性的影响。发现 CHR 可调节氨基酸代谢稳态，相关代谢通路或为研究关键。这为解决青蒿素耐药问题提供新思路。
疟疾，这一古老而可怕的传染病，由疟原虫寄生引发，经雌性按蚊叮咬传播，长期以来如同高悬在人类健康头顶的达摩克利斯之剑。青蒿素（ART）的问世，曾给疟疾防治带来曙光，它能凭借独特的活性过氧桥结构，高效杀灭红细胞内的疟原虫，具有快速、高效、低毒的优点。然而，随着时间推移，问题接踵而至。一方面，青蒿素自身存在水溶性差、半衰期短、复发率高的缺陷；另一方面，在一些地区，疟原虫对青蒿素的敏感性逐渐降低，青蒿素抗性问题日益凸显。自柬埔寨首次发现恶性疟原虫对青蒿素产生抗性后，类似的抗性菌株在大湄公河次区域部分地区不断涌现。这不仅阻碍了疟疾防治进程，还让全球疟疾防控形势愈发严峻。
在此背景下，寻找能够克服青蒿素抗性的方法迫在眉睫。传统中药因具有多组分、多靶点、多系统作用的特点，在抗疟及逆转耐药方面展现出潜力。扬州大学等机构的研究人员将目光聚焦于从青蒿素工业提取废料中纯化得到的一种多甲氧基黄酮醇 —— 千层纸素（CHR）。此前研究虽已表明 CHR 可能是潜在的青蒿素抗性抑制剂，但具体机制尚不明确。为深入探究其中奥秘，研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要运用了 LC-MS/MS 靶向代谢组学技术。该技术可对生物样本中的特定代谢物进行精准定性和定量分析。研究样本来自感染青蒿素敏感和抗性伯氏疟原虫 K173 的小鼠，这些小鼠被分为多个实验组和对照组，接受不同处理。
实验结果
- 小鼠体重和器官指数变化：在 7 天的观察期内，健康小鼠体重持续上升，而所有感染组小鼠体重下降，且敏感感染组下降更明显。药物处理对感染小鼠体重减轻无显著改善。感染组小鼠脾脏指数增加，肠道指数降低。ART 单药治疗和联合治疗对感染敏感疟原虫小鼠的肝脏、脾脏和肠道指数有不同影响；在抗性感染组中，两种治疗方式对脾脏和肾脏指数的缓解效果无显著差异，但 ART 单药治疗使抗性感染小鼠肠道指数高于敏感感染小鼠。
- 氨基酸及其代谢通路变化
- PCA 和 OPLS-DA 分析：通过主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）发现，血清、肝脏、脾脏和肾脏样本中，健康组与抗性组、敏感组之间的代谢谱有明显差异；肠道样本中，敏感组和抗性组 PCA 得分图有重叠，但 OPLS-DA 仍能实现良好分离。不同药物处理组间，在部分样本中的代谢谱也存在差异，这表明疟原虫的基因型差异在不同药物压力下会导致具有空间变异特征的代谢表型差异。
- 差异氨基酸和干扰通路网络：对比不同组发现，与敏感组相比，感染抗性疟原虫的小鼠，其所有生物样本中苏氨酸（Thr）呈持续下降趋势，除肠道组织外，苯丙氨酸（Phe）在其他组织中均上调。与 ART 单药治疗相比，ART-CHR 联合治疗在抗性小鼠肠道中效果最为显著，可降低赖氨酸（Lys）、Thr、Phe、异亮氨酸（Ile）、色氨酸（Trp）和脯氨酸（Pro）水平，升高谷氨酰胺（Gln）、甘氨酸（Gly）、氧化三甲胺（TMAO）和牛磺酸（Tau）水平 。经综合分析，确定苯丙氨酸代谢、苯丙氨酸 - 酪氨酸 - 色氨酸生物合成、色氨酸代谢以及缬氨酸 - 亮氨酸 - 异亮氨酸生物合成等为 CHR 作为青蒿素抗性抑制剂的潜在代谢靶点。
研究表明，疟原虫感染和耐药发展过程中，氨基酸代谢确实发生紊乱，而 CHR 有望成为恢复氨基酸代谢稳态的关键物质，尤其是在应对伯氏疟原虫 K173 对青蒿素的抗性方面。Phe、Trp 和 Ile 的代谢通路及其上下游分子，在未来研究阐明 CHR 克服青蒿素抗性的精确机制中，可能发挥重要作用。该研究为解决青蒿素抗性问题提供了新方向，也为后续深入研究中药在疟疾防治中的作用奠定了基础，有助于推动疟疾治疗领域的发展，为全球疟疾防控带来新希望。
