揭秘神经通路：S1HLGlu→BLACCK如何驱动慢性疼痛向抑郁转变

慢性疼痛共病抑郁机制不明。研究人员聚焦初级体感皮层（S1）与基底外侧杏仁核（BLA）神经连接展开研究，发现 S1HLGlu→BLACCK通路在其中起关键作用，为治疗相关疾病提供神经回路依据。

　　在医学研究领域，慢性疼痛和抑郁如同两座难以攻克的大山，给全球无数患者带来了沉重的负担。这两种病症常常相伴出现，使得患者的治疗之路倍加艰难。想象一下，那些长期遭受慢性疼痛折磨的患者，不仅身体上承受着痛苦，心理上还被抑郁情绪笼罩，生活质量急剧下降。更糟糕的是，目前对于慢性疼痛与抑郁共病的潜在神经机制，科学界知之甚少，这就像在黑暗中摸索，找不到治疗的方向。

为了打破这一困境，来自成都第一人民医院、遵义医科大学第三附属医院等国内研究机构的研究人员，如 Guo Chen、Min Luo 等，勇敢地踏上了探索之旅。他们致力于寻找慢性疼痛与抑郁共病背后的神经通路，期望能为治疗这一棘手病症带来新的曙光。经过不懈努力，他们取得了重大突破。研究发现，一条从初级体感皮层后肢区（S1_HL）到基底外侧杏仁核（BLA）的神经回路（S1_HL^Glu→BLA^CCK）在慢性疼痛诱导的抑郁中发挥着关键作用，这一成果发表在《Scientific Reports》上。这一发现意义非凡，它为治疗慢性疼痛相关的抑郁障碍提供了潜在的神经回路基础，就像为黑暗中的探索者点亮了一盏明灯。

在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们利用病毒示踪技术（viral tracing），就像给神经细胞装上了 “导航仪”，精确绘制出 S1_HL与 BLA 之间的神经连接；借助 RNAscope 原位杂交（RNAscope in situ hybridization）技术，能够在细胞层面观察特定基因的表达情况；通过体内纤维光度法钙成像（in vivo fiber photometry calcium imaging），实时监测神经元活动时的钙离子信号变化；采用化学遗传学（chemogenetic）方法，对特定神经回路进行精准调控。此外，研究中使用的样本为雄性 C57BL/6 J 小鼠，确保了实验的一致性和可重复性。

下面来看看具体的研究结果。
首先，SNI 小鼠出现机械性异常疼痛和抑郁样行为。研究人员通过建立 spared nerve injury（SNI）小鼠模型模拟神经病理性疼痛，在术后不同时间点进行行为学测试。结果发现，SNI 小鼠在术后 7 天出现明显的机械性异常疼痛，表现为对 Von Frey 刺激的爪退缩阈值降低；术后 28 天，不仅机械性异常疼痛持续存在，还出现了抑郁样行为，如蔗糖偏好降低、强迫游泳实验中不动时间增加，这表明慢性疼痛共病抑郁在该模型中成功建立。
其次，S1_HL和 BLA 的激活分别伴随着疼痛敏化和抑郁的发生。通过检测神经元激活标记物 c-Fos 的表达，研究人员发现，SNI 小鼠的 S1_HL在术后 7 天和 28 天 c-Fos 阳性细胞显著增多，这与机械性异常疼痛的发展相关；而 BLA 在术后 28 天，当抑郁样行为出现时，c-Fos 免疫反应性才明显增加，这表明 BLA 的激活与抑郁密切相关。
然后，研究人员成功建立了 S1_HL^Glu→BLA^CCK回路。利用病毒顺行和逆行示踪策略，结合 RNAscope 原位杂交和免疫荧光共染色技术，他们发现 S1_HL投射到 BLA 的神经元主要为谷氨酸能神经元，而 BLA 中接受 S1_HL支配的神经元大多是 CCK⁺谷氨酸能神经元，从而确定了这条神经回路。
再者，神经病理性疼痛诱导抑郁的小鼠中 S1_HL^Glu→BLA^CCK回路活动增强。借助体内纤维光度法同步行为学测试，研究人员记录了 S1_HL投射到 BLA 的传入纤维和 BLA 中接受 S1_HL支配神经元的钙离子波动。结果显示，在机械刺激和强迫游泳应激下，SNI 小鼠尤其是伴有抑郁的小鼠，该回路中的神经元活动明显增强。
之后，特异性抑制 S1_HL→BLA 回路可逆转 SNI 诱导的抑郁样行为。通过化学遗传学方法分别抑制 S1_HL投射到 BLA 的神经元和 BLA 中接受 S1_HL支配的神经元，研究人员发现，虽然对疼痛阈值没有影响，但能够显著改善 SNI 小鼠的抑郁样行为，这进一步证明了该回路在抑郁发展中的重要作用。
最后，选择性敲除 S1_HL支配的 BLA 神经元中的 CCK mRNA 可减轻神经病理性疼痛诱导的抑郁样行为。构建携带 CCK 短发夹 RNA 的 Cre 依赖性 AAV 载体，特异性敲低 BLA 中 S1_HL支配神经元的 CCK 表达后，发现 SNI 小鼠的抑郁样行为明显缓解，而疼痛样行为不受影响，表明 CCK 在该回路介导的抑郁效应中起关键作用。

综合来看，研究结论明确指出，S1_HL^Glu→BLA^CCK回路在 SNI 诱导的神经病理性疼痛模型中，对调节抑郁样行为起着至关重要的作用，为慢性疼痛与抑郁之间建立了明确的因果联系。在讨论部分，研究人员进一步阐述了该研究的重要意义。这一发现不仅为理解慢性疼痛与抑郁共病的神经机制提供了新的视角，还为开发针对这一复杂病症的精准治疗策略奠定了基础。未来，基于这一神经回路，有望研发出更有效的治疗方法，为那些深受慢性疼痛和抑郁共病困扰的患者带来真正的福音，让他们能够摆脱病痛的折磨，重新拥抱美好的生活。