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脊髓损伤（SCI）治疗困难，缺乏有效疗法。研究人员对比新生儿和成年小鼠 SCI 后小胶质细胞转录组，筛选出 4 个基因集及 61 个关键基因。该研究为新生儿小胶质细胞治疗 SCI 提供新靶点，对开发新疗法意义重大。
脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）是一种令人痛苦的中枢神经系统疾病，它就像一颗 “定时炸弹”，一旦引爆，会导致患者严重的功能丧失，带来长期残疾以及一系列并发症。当前，尽管医学在不断进步，但面对 SCI 却依旧有些 “束手无策”，现有的治疗手段，像急性外科减压、药物干预以及细胞治疗结合神经康复等，虽然能在一定程度上防止二次损伤、减缓疾病进展，却无法真正促进神经再生，治愈 SCI 仍然是医学领域亟待攻克的难题。
在探索 SCI 治疗方法的道路上，研究人员发现了一个有趣的现象：新生儿小鼠在 SCI 后，神经和运动功能有着显著的恢复能力，而成年小鼠的恢复效果则远远不如新生儿小鼠。这一差异引起了研究人员的极大兴趣，他们推测，这可能与两者体内基因表达和相关物质的不同有关。进一步研究发现，小胶质细胞（中枢神经系统中的常驻巨噬细胞）在 SCI 恢复过程中起着关键作用，尤其是在新生儿小鼠中。基于这些发现，青岛大学附属医院等机构的研究人员开展了一项针对新生儿和成年小鼠 SCI 后小胶质细胞转录组差异的研究，希望能从中找到治疗 SCI 的新靶点 。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取两个公开的高通量测序小胶质细胞数据集（GSE150871 和 GSE113566），分别来自新生儿和成年小鼠；接着，利用 R 统计软件及相关包进行差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）分析；之后，通过多种生物信息学工具进行功能富集分析、构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络和转录因子（TF）- 枢纽基因 - 微小 RNA（miRNA）网络；最后，建立 SCI 小鼠模型，进行 RNA 提取和定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）验证。
下面来看具体的研究结果：
- 鉴定 SCI 后的 DEGs：分析 GSE113566 和 GSE150871 数据集，在成年小鼠中鉴定出 1281 个 DEGs，包括 856 个上调基因和 425 个下调基因；在新生儿小鼠中鉴定出 1458 个 DEGs，包括 1010 个上调基因和 448 个下调基因，并通过热图展示了这些基因的表达模式。
- 新生儿和成年小鼠 SCI 后 DEGs 的比较分析：使用维恩图比较两组数据的 DEGs，筛选出 4 个基因集，分别为在新生儿中上调但在成年中下调的基因（Gene set 1）、在新生儿中下调但在成年中上调的基因（Gene set 2）、在新生儿中上调但在成年中无差异表达的基因（Gene set 3）、在新生儿中下调但在成年中无差异表达的基因（Gene set 4）。
- 基因集的功能富集分析：对 4 个基因集进行 GO 和 KEGG 富集分析。Gene set 2 主要富集在 DNA 代谢、复制、细胞周期调控等相关功能和通路；Gene set 3 在免疫调节、炎症反应等方面显著富集；Gene set 4 则与 DNA 修复、细胞周期调控等功能密切相关。
- PPI 网络分析和枢纽基因鉴定：利用 STRING 数据库和 Cytoscape 软件构建 PPI 网络，通过计算节点的度、接近中心性和中介中心性等指标，筛选出 61 个差异表达的枢纽基因，这些基因被认为是小胶质细胞依赖的关键基因，在 SCI 修复中发挥重要作用。
- TF - 枢纽基因 - miRNA 网络构建和药物预测：预测与枢纽基因相互作用的 TF 和 miRNA，并构建相应网络，揭示基因表达调控的复杂机制。同时，利用相关平台预测了针对这些枢纽基因的潜在治疗药物，如曲格列酮、白藜芦醇等。
- 枢纽基因的 qRT-PCR 验证：从 61 个基因中选取 11 个基因进行 qRT-PCR 验证，结果在很大程度上证实了测序数据中这些基因的表达模式。
研究结论和讨论部分指出，通过生物信息学分析和体内实验，研究人员确定了 61 个与 SCI 相关的小胶质细胞基因，并对其转录因子、miRNA 和潜在药物靶点进行了研究。其中，11 个枢纽基因（Chek1、RRM2、Lyve1 等）的表达模式得到验证，这些基因在 SCI 恢复过程中可能发挥重要作用，有望成为治疗 SCI 的新靶点。此外，研究还发现一些信号通路，如 p53、PI3K - AKT、PPAR 等，与 SCI 修复密切相关，参与调节免疫炎症、细胞增殖、凋亡和再生等过程 。不过，该研究也存在一定局限性，如动物样本量较小、仅研究了 SCI 后第 3 天的数据等。但总体而言，这项研究为新生儿小胶质细胞治疗 SCI 提供了新的思路和潜在靶点，对推动 SCI 治疗领域的发展具有重要意义。
