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注意缺陷多动障碍（ADHD）的神经生物学病理机制尚不明确，且囊性纤维化（CF）患者中 ADHD 症状患病率高。研究人员对 CFTR 基因展开研究，发现其变异与 ADHD 相关，CFTR 调节剂可改善 ADHD 样行为，这为 ADHD 治疗提供了新方向。
在神经发育领域，注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）如同一片迷雾，笼罩着无数儿童及其家庭。这是一种常见且具有遗传性的神经发育障碍，主要表现为注意力不集中、多动和冲动，全球约 2 - 6% 的学龄儿童深受其扰，而且不少患者成年后症状依然存在。然而，当前对于 ADHD 的神经生物学病理机制，科学界还知之甚少。
值得注意的是，在患有囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）的人群中，ADHD 症状的出现概率明显高于普通大众。CF 是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator，CFTR）基因突变引起的。这一现象不禁让人猜测，CFTR 基因是否与 ADHD 之间存在着某种神秘的联系？为了揭开这层面纱，重庆医科大学附属第二医院的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。
研究人员首先收集了 25 个中国亲子三人组的样本，通过全基因组测序技术，对这些样本进行了细致的分析。他们的努力得到了回报，在两个家庭中发现了 CFTR 基因的三个错义变异（p.E217G、p.F316L 和 p.T1220I），这些变异如同隐藏在基因中的 “小恶魔”，与 ADHD 紧密相连。
接着，研究人员利用斑马鱼模型展开深入研究。斑马鱼在神经发育研究领域可是个 “得力助手”，它的许多生理过程和人类有着相似之处。研究人员惊喜地发现，cftr 基因敲除的斑马鱼表现出了类似 ADHD 患者的行为，比如过度活跃、冲动以及注意力不集中等。这一发现让大家意识到，CFTR 基因在 ADHD 的发病过程中可能扮演着重要角色。
为了进一步探寻其中的奥秘，研究人员进行了单细胞 RNA 测序。他们就像拿着显微镜深入细胞内部，发现 cftr 突变的斑马鱼中，神经元细胞群发生了明显变化，尤其是多巴胺能神经元细胞数量减少。多巴胺能神经元在调节认知、学习等复杂行为中起着关键作用，它的减少或许就是导致斑马鱼出现 ADHD 样行为的重要原因之一。
同时，研究人员还对早期原肠胚阶段的斑马鱼进行了批量 RNA 测序和蛋白质组学分析，结果发现神经系统相关基因的表达出现异常。这一系列的发现，让 CFTR 基因与 ADHD 之间的联系愈发紧密。
既然 CFTR 基因与 ADHD 关系如此密切，那么能不能通过调节 CFTR 来改善 ADHD 症状呢？研究人员尝试使用 CFTR 调节剂 Lumacaftor（VX - 809）和 Ivacaftor（VX - 770）对 ADHD 斑马鱼模型（per1b 突变体）进行治疗。令人振奋的是，这些调节剂真的发挥了神奇的作用，它们增强了 CFTR 的活性，成功减轻了斑马鱼的 ADHD 样行为。
在研究过程中，研究人员用到了几个关键技术方法。一是全基因组测序技术，通过分析 25 个中国亲子三人组样本，寻找与 ADHD 相关的基因变异；二是斑马鱼模型，利用其观察 cftr 基因缺失对行为和细胞组成的影响；三是单细胞 RNA 测序，研究 cftr 突变斑马鱼神经元细胞的变化；四是转录组学和蛋白质组学分析，探究原肠胚阶段神经系统相关基因和蛋白质的表达情况 。
下面来具体看看研究结果：
- CFTR 变异的发现：在 2 个 ADHD 家庭三人组中，研究人员通过全基因组测序，发现了 CFTR 基因的三个错义变异，这些变异有的已被证实会影响 CFTR 的功能，这表明 CFTR 基因变异与 ADHD 存在关联。
- 斑马鱼行为分析：研究人员发现，cftr 突变的斑马鱼幼体和成年鱼都表现出过度活跃的行为，比如 7dpf（days post fertilization，受精后天数）的 cftr 突变幼体比野生型更活跃，成年突变鱼的游泳距离和速度也明显增加。此外，成年突变鱼还存在学习记忆缺陷、冲动等类似 ADHD 患者的行为。
- 细胞组成和分子变化：单细胞 RNA 测序显示，cftr 突变的斑马鱼幼体神经元细胞群比例发生改变，多巴胺能神经元细胞比例下降。对多巴胺能神经元细胞的差异基因表达分析发现，多个信号通路相关基因发生变化，包括 p53、Notch、Wnt 等信号通路。同时，胚胎原肠胚阶段的转录组学和蛋白质组学分析表明，神经系统相关基因和蛋白质表达异常，说明 ADHD 表型可能起源于早期胚胎发育。
- CFTR 调节剂的作用：用 CFTR 调节剂 Lumacaftor 和 Ivacaftor 处理 ADHD 斑马鱼模型（per1b 突变体）后，斑马鱼的过度活跃和冲动行为得到改善，学习记忆能力也有所提升。单独使用 Ivacaftor 也能改善 ADHD 样表型，这表明 CFTR 的通道功能在改善 ADHD 症状中起关键作用。
综合以上研究，研究人员得出结论：CFTR 基因与 ADHD 之间存在紧密联系，CFTR 可能是 ADHD 潜在的治疗靶点，CFTR 调节剂有望成为治疗 ADHD 的新型药物。此外，研究还发现 Wnt 信号通路在多巴胺能神经元细胞中存在失调，这进一步揭示了 CFTR 在神经系统发育中的重要作用。
这项研究意义重大。它为 ADHD 的研究开辟了新的方向，让人们对 ADHD 的发病机制有了更深入的理解。如果未来能够基于此开发出有效的治疗方法，将为无数 ADHD 患者带来新的希望。不过，研究也存在一些局限性，比如样本量较小、斑马鱼模型不能完全模拟人类 ADHD 的复杂性、药物在人体中的有效性还不确定等。但这些并不会阻挡科研人员前进的脚步，未来他们将通过更大规模、更多样化的研究，进一步探索 CFTR 作为 ADHD 治疗靶点的潜力，为攻克 ADHD 这一难题不断努力。
