中脑导水管周围灰质SST神经元通过PAG-PMC通路调控排尿及膀胱功能的新机制

本研究针对中枢神经调控排尿的细胞机制这一未解难题，通过多学科技术揭示了中脑导水管周围灰质(PAG)中生长抑素(SST)阳性神经元在排尿控制中的关键作用。研究人员采用光遗传学、化学遗传学结合膀胱测压等技术，发现外侧/腹外侧PAG(l/vlPAG)的SST+神经元活动与排尿起始高度同步，其激活可诱发膀胱收缩，抑制则中断排尿过程。更重要的是，该研究首次阐明l/vlPAG SST+神经元通过PAG-PMC（脑桥排尿中枢）通路经盆神经调控膀胱功能的完整神经环路，为排尿障碍治疗提供了新靶点。

　　

排尿作为生物体最基本的生理行为之一，既是排泄代谢废物的必要过程，又承载着重要的社会交流功能。从幼童的如厕训练到动物的气味标记行为，排尿行为的精确调控始终是神经科学领域的重要课题。然而，这一看似简单的生理过程背后，隐藏着复杂的神经调控机制。传统研究已知中脑导水管周围灰质(PAG)是调控排尿的关键脑区，但该区域高度异质性的神经元群体中，究竟哪些特定亚型负责排尿控制？它们如何与下游脑区形成功能环路？这些核心问题长期困扰着研究人员。

针对这一科学难题，中国的研究团队在《Communications Biology》发表了突破性研究成果。研究综合运用了伪狂犬病毒跨突触示踪、光纤光度法钙成像、光遗传学操控、膀胱测压结合尿道外括约肌肌电记录等技术体系。通过构建SST-Cre转基因小鼠模型，结合腺相关病毒载体介导的细胞特异性标记和功能操控，系统解析了外侧/腹外侧PAG(l/vlPAG)中生长抑素(SST)阳性神经元在排尿控制中的关键作用。

研究首先通过跨突触病毒追踪揭示了l/vlPAG神经元通过四级突触连接调控膀胱和尿道外括约肌(EUS)的神经通路。利用光纤光度技术，研究人员在自由活动小鼠中首次捕捉到l/vlPAG SST⁺神经元在排尿起始前1.6秒即出现钙信号升高的特征性活动模式。光遗传学激活这些神经元可在清醒小鼠中可靠诱发排尿行为（成功率94%），在麻醉状态下则引起膀胱内压显著升高（ΔP=3.59±0.51 cmH₂O）。尤为重要的是，当在排尿过程中即时抑制这些神经元活动，可迅速中断正在进行的排尿行为，使尿液沉积面积减少69%。

研究进一步发现l/vlPAG SST⁺神经元通过特异性投射到脑桥排尿中枢(PMC)发挥作用。化学遗传学激活这条PAG-PMC通路可使小鼠排尿频率提高8倍，而光激活该通路诱发的膀胱收缩效应在切断盆神经后完全消失。这些结果明确建立了从l/vlPAG SST⁺神经元→PMC→骶髓副交感核→盆神经→膀胱的完整神经环路。

这项研究的意义在于：首次在细胞特异性水平阐明了PAG调控排尿的精确神经机制，突破了过去对PAG作为"排尿开关"的笼统认识；发现SST⁺神经元作为PAG中独特的谷氨酸能神经元亚群（不同于其他脑区的SST⁺抑制性中间神经元），在排尿控制中具有不可替代的作用；完整解析了PAG-PMC-盆神经这一调控通路，为理解中枢神经系统如何协调膀胱收缩和尿道松弛提供了新视角。这些发现不仅深化了对基本生理过程神经机制的认识，更为尿潴留等排尿障碍疾病的精准干预提供了潜在靶点，未来可能通过深部脑刺激等神经调控技术实现治疗突破。