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为探究结直肠癌患者诊断前血浆蛋白质组结构与生存结局的关联，研究人员分析英国生物银行队列数据。发现早、晚期患者分别存在特定蛋白质组特征影响生存，这有助于了解癌症发展机制，为预后评估提供依据。
在癌症研究的广阔领域中，结直肠癌（Colorectal Cancer）就像一个隐藏在暗处的 “杀手”，悄无声息地威胁着人们的健康。它的发展是一个漫长的过程，从良性息肉逐渐演变成恶性肿瘤，这期间跨度可达 10 到 15 年。以往的研究虽然在探索结直肠癌的发病机制和诊断方法上取得了一些进展，但仍有不少谜团尚未解开。比如，在癌症被临床诊断之前，人体内部究竟发生了哪些变化？这些变化是否能为预测患者的生存结局提供线索？为了寻找答案，来自首都医科大学附属北京友谊医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，该研究成果发表在《BMC Cancer》上。
研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）丰富的数据资源，对结直肠癌患者诊断前的血浆蛋白质组进行了深入剖析。在这项研究中，他们主要运用了 Olink 蛋白质组学技术和 Cox 回归分析等关键技术方法。其中，Olink 蛋白质组学技术用于分析血浆中的蛋白质，能同时检测多种蛋白质的表达水平；Cox 回归分析则帮助研究人员确定蛋白质组特征与患者生存结局之间的关联。样本来源于英国生物银行队列中确诊为结直肠癌的患者，这些患者在入组时提供了血浆样本，为研究提供了宝贵的数据基础。
研究结果
- 基线特征和生存模式：研究人员从英国生物银行队列中筛选出 7119 例结直肠癌病例，经过一系列排除标准后，最终纳入 594 例有诊断前血浆蛋白质组数据的患者。这些患者被分为早期（I - II 期）无转移和晚期（III - IV 期）有转移两组。早期患者诊断时平均年龄更大，生存时间更长。进一步按照生存时间，将患者分为 “超级幸存者”（生存时间超过队列生存分布上三分之二百分位数，大于 6.08 年）和 “不良幸存者”（生存时间低于所有死亡患者的中位数，小于 1.17 年）。早期超级幸存者诊断时年龄更小，从基线到诊断的间隔时间更短；晚期超级幸存者同样诊断时年龄更小，但年龄差距不如早期明显，且不同转移部位在两组中的分布也有差异。此外，在早期和晚期组中，“超级幸存者” 和 “不良幸存者” 在体重指数（BMI）、饮酒和吸烟状况等方面无显著差异。
- 超级幸存者和不良幸存者诊断前蛋白质组表达差异：在早期结直肠癌中，鉴定出 143 个差异表达蛋白（DEPs），不良幸存者中有 120 个上调，23 个下调，其中胰岛素受体（INSR）和白细胞介素 - 20 受体 A（IL20RA）变化显著。晚期结直肠癌中，鉴定出 80 个 DEPs，不良幸存者中有 75 个上调，5 个下调，A1BG 和 ITGB6 变化明显。这些差异表明不同阶段的蛋白质组变化与生存结局相关。
- GO 富集和生物学机制：基因本体（GO）富集分析显示，早期结直肠癌中，不良幸存者的细胞外基质（ECM）完整性和细胞信号相关术语显著富集，如 ECM 重塑相关蛋白 ADAMTS1、ADAMTS4、DDR1 和 ACTA2 表达升高，同时免疫逃避、代谢失调和基因组不稳定相关标记也上调。晚期结直肠癌中，细胞黏附和炎症反应相关过程突出，如 EDIL3 表达升高暗示血管生成活跃，TNFSF8 和 PPP3R1 表达升高表明存在促炎状态。这说明早期生存差异与 ECM 重塑、代谢和基因组不稳定有关，晚期则与血管生成和炎症关系密切。
- 所有患者中与生存结局相关的诊断前蛋白质组结构：对于早期结直肠癌，在 5 个最显著的 GO 术语中确定的 10 个诊断前蛋白质组结构（ACTA2、ADAMTS1、ADAMTS4、APOH、CCN3、DDR1、DPT、IL15、INSR、TP53）与生存结局密切相关，除 IL15 外，其余蛋白在不良幸存者中更高。加入诊断年龄和性别后，预测准确性进一步提高。晚期结直肠癌中，通过 Lasso 回归筛选出 8 个蛋白质的优化组合（CLSTN3、EDIL3、LGALS3BP、PKD1、PPP3R1、PSMD1、TNFSF8、YY1），与生存结局关联紧密，加入年龄和性别后模型依然稳定。不同亚组分析显示，早期女性和年轻患者预测准确性更高，晚期不同亚组间预测准确性相似。
研究结论和讨论
这项研究揭示了结直肠癌患者早期和晚期诊断前血浆蛋白质组结构与生存结局的紧密联系。早期的 10 蛋白特征反映了代谢变化和免疫逃避，晚期的 8 蛋白特征则强调了血管生成和炎症反应。这些发现表明，在肿瘤被临床检测到之前，血浆蛋白质组的变化已经反映了宿主的免疫和生理状态，对癌症的发展和患者的长期生存有着重要影响。然而，该研究也存在一定的局限性，如无法确定因果关系、未考虑生物标志物水平的动态变化、诊断验证可能存在遗漏、分期信息和治疗数据不完整以及缺乏外部验证等。尽管如此，该研究依然为结直肠癌的研究开辟了新的方向。未来的研究可以在更广泛的人群中验证这些关联，并进一步探索这些蛋白质组特征的治疗意义，从而更好地理解肿瘤的早期发生和宿主 - 肿瘤相互作用，为结直肠癌的防治提供更有力的支持。
