综述：SOX1 甲基化在不同类型宫颈癌诊断价值的 Meta 分析

这篇综述通过 Meta 分析评估了 SOX1 甲基化对不同类型宫颈癌（鳞状细胞癌 SCC 和腺癌 ADC）的诊断价值。研究表明其在宫颈癌诊断中准确性较高，尤其在大样本和宫颈脱落细胞样本中优势明显，为宫颈癌筛查和诊断提供了重要的生物标志物。

　　

引言

宫颈癌是全球女性恶性肿瘤中发病率较高的疾病，发病年龄通常在 50 岁左右，比其他常见恶性肿瘤的平均发病年龄偏低。每年有大量女性被诊断出患有高级别宫颈上皮内瘤变（CIN）。现有宫颈癌筛查方法存在假阴性和假阳性率高、医疗资源受限等问题，导致筛查覆盖率不理想。

宫颈癌主要组织学亚型为宫颈鳞状细胞癌（SCC）和宫颈腺癌（ADC），分别占总病例的 75 - 90% 和 10 - 25%。ADC 常无明显临床症状，常规检查易出现假阴性结果，确诊时多为晚期，且对放化疗反应不佳，预后较差。因此，开发高效的筛查技术意义重大。

在人乳头瘤病毒（HPV）感染及相关癌前病变发展过程中，人类基因与 HPV DNA 甲基化共存，导致抑癌基因功能改变。DNA 甲基化在宫颈癌及癌前病变中普遍存在，SOX1 基因甲基化与宫颈癌的发生、发展密切相关，在宫颈癌诊断中具有重要潜在价值，但 SOX1 甲基化在 ADC 早期诊断中的有效性尚待进一步研究。

方法

1. 检索策略：基于循证医学的 PICOS 框架，使用医学主题词（MeSH）和自由词，在 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网（CNKI）和万方数据库中进行全面检索，检索时间截至 2024 年 3 月，不限语言和国家。
2. 纳入与排除标准：纳入研究 SOX1 甲基化与宫颈癌诊断性能关系的临床研究，需提供可构建 2×2 列联表的结果指标（如真阳性 TP、假阳性 FP、真阴性 TN、假阴性 FN），研究对象为经组织病理学确诊的宫颈癌患者，样本量每组至少 5 例，且有全文和完整数据集。排除无全文或完整数据集、无法构建 2×2 表、样本量不足、非临床研究、重复数据及涉及其他恶性肿瘤的研究。
3. 数据提取与质量评估：两名研究者独立提取数据，包括作者、发表年份、TP/FP/TN/FN、样本量、样本类型、诊断方法、病理类型和对照组组成等信息，并使用 QUADAS 工具从研究选择、指标测试、参考标准、流程和时间四个领域评估研究质量，分类为 “低”“高”“不明确” 风险。
4. 统计分析：使用 Meta - Disc1.4 和 Stata15.1 软件进行统计分析。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线并计算 Spearman 相关系数评估阈值效应；用 Cochran Q 检验和I2统计量判断异质性，根据异质性情况选择固定效应模型或随机效应模型合并效应量；使用 Fagan 图评估临床应用价值，Deek 漏斗图评估发表偏倚。

结果

1. 文献筛选、纳入研究特征及质量评估：初步检索获得 172 篇文献，去重后剩余 96 篇，经标题、摘要筛选排除 61 篇，再经全文筛选排除 33 篇，最终纳入 12 篇文献，共 18 项研究，总样本量 3213 例，包括 SCC、ADC、混合类型或未明确病理类型的宫颈癌。样本类型有宫颈组织样本和宫颈脱落细胞样本，采用定量甲基化特异性 PCR（qMSP）、亚硫酸氢盐测序 PCR（BSP）和焦磷酸测序等检测方法。质量评估显示多数文献质量为中低风险，主要问题在于病例选择和评估试验。
2. 异质性检验：SOX1 甲基化诊断宫颈癌的敏感性与（1 - 特异性）的 Spearman 相关系数为 0.227，P 值为 0.349，SROC 曲线未呈现 “单臂” 模式，表明异质性并非由阈值效应引起。Cochran - Q 检验的 DOR 值为 56.43，自由度为 18，P<0.01，I2=68.1%>50%，存在显著非阈值效应异质性，采用随机效应模型合并效应量。
3. 诊断价值效应量合并：SOX1 基因甲基化诊断宫颈癌的合并敏感性为 0.88（95% CI：0.84 - 0.91），特异性为 0.90（95% CI：0.80 - 0.96），阳性似然比（PLR）为 9.23（95% CI：4.18 - 20.37），阴性似然比（NLR）为 0.13（95% CI：0.10 - 0.18），诊断比值比（DOR）为 68.95（95% CI：27.63 - 172.07），ROC 曲线下面积（AUC）为 0.92，表明其诊断准确性高。
4. 亚组分析：大样本量（样本量≥200）研究的诊断准确性（AUC：0.97）高于小样本量（样本量 < 200）研究（AUC：0.90）；宫颈脱落细胞样本的诊断准确性（AUC：0.94）高于宫颈组织样本（AUC：0.91）；无癌前病变的对照组在各项诊断指标上优于有癌前病变的对照组。但亚组分析未明确异质性来源，仅发现宫颈组织组和含癌前病变对照组的 DOR 的I2值较低，组内异质性较小。
5. 发表偏倚分析：Deek 漏斗图分析显示 P 值为 0.98（P>0.10），表明纳入研究无明显发表偏倚。
6. SOX1 基因甲基化诊断宫颈癌的临床疗效评估：Fagan 图分析表明，当宫颈癌诊断的先验概率设为 20% 时，SOX1 甲基化阳性结果使宫颈癌的后验概率增至 70%，阴性结果使概率降至 3%，凸显其临床应用价值。
7. SOX1 基因甲基化在宫颈腺癌和宫颈鳞状细胞癌中的 Meta 分析：SOX1 基因甲基化诊断 ADC 的合并敏感性为 0.88（95% CI：0.83 - 0.92），特异性为 0.92（95% CI：0.50 - 0.99），PLR 为 11.00（95% CI：1.17 - 103.78），NLR 为 0.13（95% CI：0.08 - 0.20），DOR 为 87.57（95% CI：7.05 - 1087.44），AUC 为 0.89，且无明显发表偏倚。诊断 SCC 的合并敏感性为 0.85（95% CI：0.77 - 0.91），特异性为 0.98（95% CI：0.87 - 1.00），PLR 为 37.44（95% CI：5.77 - 242.80），NLR 为 0.15（95% CI：0.10 - 0.24），DOR 为 245.87（95% CI：26.49 - 2282.40），AUC 为 0.93，也无明显发表偏倚。

讨论

本 Meta 分析纳入 12 篇文献 18 项研究，质量评估显示多数研究质量为中低风险，但整体研究质量尚可。Deek 漏斗图表明无发表偏倚。SOX1 基因甲基化诊断宫颈癌的敏感性和特异性较高，DOR 和 AUC 也证实其诊断准确性高，Fagan 图为临床决策提供支持。

亚组分析发现大样本量研究诊断准确性更高，宫颈脱落细胞样本在无创诊断方面具有优势，无癌前病变的对照组诊断价值更高。在 ADC 和 SCC 诊断中，SOX1 基因甲基化均表现出较高准确性，ADC 的诊断敏感性略高于 SCC，虽 ADC 特异性稍低，但仍有提升检测率的潜力。

与其他研究相比，本研究在敏感性、特异性和 AUC 指标上具有优势，可能与纳入宫颈癌样本量大、研究对象主要分布在亚洲及 ADC 样本量大等因素有关。本研究首次系统分析 SOX1 甲基化在 ADC 诊断中的作用，为其作为宫颈癌早期诊断生物标志物提供科学依据。

未来研究方向包括：将 SOX1 甲基化与 HPV 检测、细胞学检查相结合，优化宫颈癌诊断方案；探索 SOX1 甲基化在监测疾病进展、治疗反应和预后评估中的应用；标准化甲基化检测方法，提高研究结果可比性和重复性。

本研究存在局限性，如研究间异质性较大，部分研究样本量小，未纳入未发表研究可能存在发表偏倚，部分研究缺乏 HPV 状态和细胞学数据，对 SOX1 甲基化与临床病理特征相关性研究不足，关于 ADC 的文献较少影响分析稳定性等。

结论

本 Meta 分析表明，SOX1 基因甲基化在 SCC 和 ADC 诊断中具有较高价值，尤其在大样本量和宫颈脱落细胞样本中表现出更高的敏感性和特异性，为宫颈癌筛查和诊断提供了可用的生物标志物，有望优化宫颈癌的早期检测和管理。