综述：多发性硬化症患者是否应停用疾病修饰治疗？最新证据与临床思考

这篇综述系统探讨了多发性硬化症(MS)患者停用疾病修饰治疗(DMT)的临床决策难题。文章整合了DISCOMS和DOT-MS等随机对照试验数据，指出高龄(>55岁)且病情稳定(5年无复发)患者可考虑停用一线DMT，但需警惕细胞迁移抑制剂(如natalizumab)停药后的复发风险。特别强调了心血管疾病(CVD)与MS的复杂交互作用，提出在权衡多药治疗风险时需进行个体化评估。

　　

背景

多发性硬化症(MS)治疗领域正面临一个关键临床难题：何时可以安全停用疾病修饰治疗(DMT)？随着高效DMT(HE-DMT)如CD20抗体和S1P受体调节剂的广泛应用，以及对MS疾病表型认识的深入，个体化治疗策略催生了计划性停药的新讨论。传统停药指征包括不良反应、治疗限制或进展为继发进展型MS(SPMS)，但现代治疗格局要求更精细的决策框架。

老龄化MS患者群体的快速增长使这一问题尤为迫切。MS患者预期寿命已接近普通人群，导致患病率持续上升。值得注意的是，35%以上的MS患者年龄超过55岁，但多数III期临床试验将年龄上限设为55岁，造成这一人群的安全性和有效性数据缺口。免疫衰老现象使情况更复杂——年龄相关的免疫功能下降可能改变DMT效果，同时增加感染风险。例如，50岁以上MS患者中带状疱疹发生率显著升高，cladribine治疗相关的淋巴细胞减少会进一步加剧此风险。

当前证据：治疗停药研究

两项关键随机对照试验为停药决策提供了新证据。DISCOMS研究纳入259名55岁以上、5年内无复发且无新MRI病灶的患者，中位年龄62岁，中位病程21年。结果显示停药组疾病活动风险是对照组的2.89倍(HR 2.89, 95%CI 1.13-7.39)，但残疾进展率无显著差异(11.1% vs 12.3%)。值得注意的是，仅13.5%受试者为SPMS，且基线残疾程度较轻(EDSS 3.3)。

DOT-MS研究则因中期分析显示停药组疾病活动显著增加(17.8% vs 0%)而提前终止。中位随访15.3个月时，45名停药者中8人出现疾病活动(2例临床复发，7例显著MRI活动)。该研究人群相对年轻(中位年龄55岁)，且未使用HE-DMT。

法国OFSEP注册研究则聚焦HE-DMT停药，通过倾向评分匹配比较154名继续治疗与154名停药患者(中位年龄57岁)。结果显示总体停药使复发风险增加4.1倍，但CD20抗体(如rituximab/ocrelizumab)停药未显著增加风险(HR 1.1)，这与该类药物持久的B细胞耗竭机制相符。相反，natalizumab和fingolimod停药分别使复发风险升高7.2倍和4.5倍。

CVD与MS的复杂交互

心血管代谢因素正成为MS管理的新焦点。MS患者心血管疾病负担较普通人群高40-60%，但接受适当心血管治疗的可能性反而更低。这种"双重打击"现象可能源于慢性炎症导致的内皮功能障碍、凝血因子升高(如凝血酶原和X因子)以及生活方式限制。

特别值得注意的是，血管危险因素会加速神经退行性变。研究显示CVD患者血清神经丝轻链(NfL)水平升高，提示轴突损伤加剧。在MS背景下，CVD可协同加速脑萎缩——某些研究中，血管相关脑萎缩甚至超过MS特异性萎缩。这种相互作用具有临床意义：伴有CVD的MS患者残疾进展更快，且复发后出现进展独立于复发活动(PIRA)的风险更高。

结论

现有证据描绘出一个精细的决策框架：对于长期稳定(>5年无复发)的老年MS患者(中位年龄59岁)，一线DMT停药可经充分风险评估后考虑；而使用细胞迁移抑制剂者需特别谨慎，建议转换为CD20抗体等方案过渡。CD20抗体因其持久机制可能成为最安全的停药选择，但需更长期数据确认。在合并CVD等共病时，应权衡多药治疗风险与潜在疾病激活后果，采用"脑保护"的整体视角进行个体化决策。未来研究需重点解决HE-DMT停药策略、生物标志物预测价值以及DMT对心血管风险的潜在调节作用等关键问题。