综述：促肾上腺皮质激素细胞瘤发病机制中的表观遗传学意义

这篇综述聚焦促肾上腺皮质激素细胞瘤，阐述了表观遗传修饰（如 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化等）在其发病机制中的作用，探讨相关基因变化及微 RNA 的影响，还介绍了针对表观遗传修饰的药物（epidrugs）治疗潜力，为深入研究提供参考。

　　

引言

肿瘤发生常始于驱动突变，促使细胞增殖。促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌型垂体瘤较为罕见，多为散发性。除了已知的驱动体细胞突变外，表观遗传改变也可能在肿瘤发生中发挥关键作用，影响肿瘤的形成与发展。深入研究表观遗传变化，对理解 ACTH 分泌型肿瘤的分子发病机制及改进治疗方法意义重大。

表观遗传修饰

表观遗传学指不改变 DNA 编码，却能影响基因表达的修饰，具有可逆性和可遗传性。常见的表观遗传变化包括 DNA 甲基化、 histone acetylation，二者相互作用影响染色质状态，调控基因表达。此外，非编码 RNA（如 microRNAs，miRNAs）可通过诱导 RNA 降解或阻断翻译来影响基因表达 。这些表观遗传机制的平衡对维持正常细胞功能至关重要，一旦失衡，可能导致疾病发生，如肿瘤的形成与发展。

促肾上腺皮质激素细胞瘤的表观遗传景观

全基因组研究显示，不同亚型的垂体瘤具有独特的甲基化谱。在促肾上腺皮质激素细胞瘤中，相关研究发现了其特有的甲基化模式，且该模式与疾病特异性基因表达一致，凸显了表观遗传变化在肿瘤发生和进展中的重要性。不过，关于沉默促肾上腺皮质激素细胞瘤的甲基化模式，不同研究结果存在差异 ，这可能与研究样本数量较少有关。同时，DNA 甲基转移酶（DNMT）的表达水平变化，也在一定程度上解释了垂体瘤中 DNA 甲基化的改变。

阿黑皮素原（POMC）调控的表观遗传机制

生理状态下，POMC 合成受促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激，受糖皮质激素（GC）抑制。但在库欣病中，机体对 GC 的负反馈敏感性下降，导致 POMC 表达异常。这种 GC 抵抗可能由多种机制引起，如热休克蛋白 90（HSP90）伴侣过表达、11-β- 羟基类固醇脱氢酶 2 型表达增加等。此外，POMC 启动子区域的表观遗传变化，如低甲基化，也会促进其表达，且这种变化在不同类型的促肾上腺皮质激素细胞瘤中有所不同。

促肾上腺皮质激素细胞瘤发病机制相关基因的表观遗传变化

1. 垂体肿瘤转化基因（PTTG）：PTTG 参与多种生理过程，在垂体瘤发生中起癌基因作用。其在垂体瘤中高表达，与肿瘤侵袭性和复发相关。在不同细胞系中，PTTG 的表达受表观遗传机制调控方式不同，如在 293T 细胞中，HDAC 抑制剂可上调其转录，而在 AtT20 细胞中则表现为剂量依赖性抑制。此外，RSUME 蛋白与 PTTG 共表达，可通过 sumoylation 过程增加 PTTG 稳定性，使其过表达。
2. 骨形态发生蛋白 4（BMP4）：BMP4 属于转化生长因子 -β（TGF-β）家族，在垂体中具有多种功能，如抑制 ACTH 产生、发挥肿瘤抑制作用等。在促肾上腺皮质激素细胞瘤中，BMP4 表达降低，这可能与表观遗传变化有关，如组蛋白修饰等。通过使用 DNA 去甲基化药物和 HDAC 抑制剂，可逆转 BMP4 的表观遗传修饰，使其重新表达。
3. O⁶- 甲基鸟嘌呤 - DNA 甲基转移酶（MGMT）：MGMT 是一种 DNA 修复酶，可保护细胞免受致癌突变影响。在垂体瘤中，低 MGMT 表达在侵袭性肿瘤中更为常见，但 MGMT 表达与肿瘤侵袭性及其他临床病理特征的关系仍存在争议。而且，MGMT 启动子甲基化与蛋白表达并不总是相关，可能还有其他调控机制有待揭示。
4. 细胞周期相关基因
   • p16：p16^INK4a由 CDKN2A 基因编码，是 CDK4/6 - cyclin D 复合物的重要抑制剂。在垂体瘤中，p16^INK4a常因 CpG 岛甲基化而功能缺失，导致细胞周期失控。在促肾上腺皮质激素细胞瘤中，p16^INK4a既有低表达也有高表达的情况，且与肿瘤大小、功能状态等相关。
   • p18：p18^INK4c与 p16^INK4a功能相关，在促肾上腺皮质激素细胞瘤中表达下调，可能与 CDKN2C 基因高甲基化有关，但也有研究未检测到该基因启动子甲基化。
   • Rb：Rb 蛋白在肿瘤抑制通路中起关键作用，可阻断细胞周期于 G1 期。部分垂体瘤中存在 Rb 表达缺失，与 RB1 基因启动子甲基化有关，且在侵袭性更强的肿瘤中更常见。
   • Cyclin E 和 p27：在细胞周期进程中，Cyclin E 和 p27^kip1相互作用，共同调节细胞周期。在促肾上腺皮质激素细胞瘤中，常出现 Cyclin E 高表达和 p27^kip1低表达的情况，这可能与细胞增殖失控有关。p27^kip1表达降低可能是由于泛素途径降解增加或组蛋白甲基转移酶（MLL）介导的表观遗传变化所致。
   
   

微小 RNA 在促肾上腺皮质激素细胞瘤发病机制中的潜在作用

miRNAs 是一类内源性非编码 RNA，可通过与靶 mRNA 结合，抑制其翻译或促进其降解，进而调控基因表达，影响肿瘤的发生发展。在促肾上腺皮质激素细胞瘤中，miRNA 表达失调，如 miRNA - 26a 可通过沉默蛋白激酶 Cδ（PRKCD）影响细胞增殖；miRNA - 122 和 miRNA - 493 在 ACTH 分泌型癌中过表达，可能与肿瘤恶性转化有关；miRNA - 375 可通过靶向丝裂原活化蛋白激酶 8（MAP3K8）影响 POMC 表达。此外，USP8 突变与 miRNA 表达差异有关，但 miRNA 在促肾上腺皮质激素细胞瘤发生中的具体机制仍有待进一步明确。

治疗库欣病的表观遗传药物

由于表观遗传变化具有可逆性，可通过使用表观遗传药物（epidrugs）来调节。

1. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）：HDACi 是一类有效的抗肿瘤化合物。如曲古抑菌素 A（Trichostatin A）可抑制 AtT20 细胞中 ACTH 的产生和细胞增殖，降低 POMC mRNA 表达。另一种 HDACi，辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA，vorinostat），在 AtT20 细胞、人促肾上腺皮质激素细胞瘤及动物模型中均显示出抑制肿瘤生长、降低 ACTH 分泌的作用，其机制可能与调节凋亡相关基因和核受体有关。
2. Bromo 和 extra - terminal 结构域（BET）抑制剂：BET 蛋白可识别并结合乙酰化赖氨酸残基，促进基因转录。BET 抑制剂（如 JQ1 和 PFI - 1）可通过靶向 BET 蛋白的 bromodomain 调节基因表达，在 AtT20 细胞中表现出抗增殖作用，JQ1 还可调节 POMC 表达，影响 ACTH 分泌。不过，基于表观遗传的治疗方法存在脱靶效应，目前相关研究致力于开发更具肿瘤特异性的化合物。

结论与展望

肿瘤发病机制不仅与遗传改变有关，表观遗传机制对癌基因和肿瘤抑制基因表达的调控作用也日益受到关注。促肾上腺皮质激素细胞瘤中存在的差异甲基化模式，表明表观遗传在肿瘤发生发展中具有重要作用。由于表观遗传变化可逆，针对表观遗传修饰的药物为库欣病治疗提供了新方向。未来，结合全外显子测序（WES）、甲基化组和 RNA 测序分析，并与详细的临床病理数据相结合的研究，将有助于更深入地揭示促肾上腺皮质激素细胞瘤发病机制的复杂性。