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为探究阿卡西汀（ACA）对阿尔茨海默病（AD）的治疗潜力，研究人员开展了 ACA 对淀粉样 β（Aβ）肽诱导毒性模型中自噬通路和外泌体释放影响的研究。结果显示，ACA 能调节相关蛋白水平，减少 Aβ 和 Alix 蛋白量。这为 AD 治疗提供了新思路。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个名字听起来就让人胆寒，它就像大脑里的 “橡皮擦”，悄无声息地擦去患者的记忆和认知能力。随着全球老龄化加剧，AD 患者数量急剧上升，预计到 2050 年，全球将有 1.07 亿人受其困扰。在 AD 患者的大脑中，淀粉样 β（Aβ）纤维在神经元外异常沉积，tau 蛋白在神经元内过度磷酸化 ，这些变化严重破坏了神经元的正常功能。
自噬（Autophagy），作为细胞内的 “清洁大师”，负责清除细胞内多余或受损的细胞器、错误折叠或聚集的蛋白质以及病原体等，对维持细胞的正常功能和内环境稳定起着至关重要的作用。然而，在 AD 患者的神经元中，自噬通路出现异常，不仅导致细胞内的 “垃圾” 堆积，还可能通过增加外泌体（Exosomes）介导的毒性蛋白运输，加速神经退行性疾病的传播。
阿卡西汀（Acacetin，ACA），一种天然存在的生物成分，因其具有神经保护、抗炎等多种药理特性，被视为治疗 AD 的潜在 “救星”。但目前，关于 ACA 治疗 AD 的具体分子机制仍不明确，这就像在黑暗中摸索，需要进一步的研究来照亮前行的道路。
为了揭开 ACA 治疗 AD 的神秘面纱，来自土耳其健康科学大学（University of Health Sciences）等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Molecular Neurobiology》杂志上。
研究人员采用了多种先进的技术方法。首先，利用分子建模（Molecular Modeling）技术，对 ACA 与自噬相关蛋白进行分子对接（Molecular Docking）和分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation），从原子层面探究它们之间的相互作用。同时，通过细胞实验，将人骨髓间充质干细胞（BMMSC）诱导分化为神经元细胞，构建 Aβ1-42肽诱导的毒性模型。在这个模型基础上，使用 MTT 分析、蛋白质免疫印迹（Western Blot）、免疫荧光（Immunofluorescence）等技术，检测相关蛋白的表达水平和细胞活力，还通过透射电子显微镜（TEM）和免疫沉淀技术对外泌体进行了分离和鉴定。
在分子对接实验中，研究人员发现 ACA 与自噬通路相关的靶蛋白（如 mTOR、LC3、Beclin-1、p62 和 Lamp2a）具有较高的结合能，这表明它们之间能紧密结合。分子动力学模拟结果显示，在 100 ns 的模拟时间内，除 p62 蛋白外，ACA 与其他靶蛋白形成的复合物的均方根偏差（RMSD）值均未超过 0.1 - 0.3 nm，表明 ACA 与这些蛋白的相互作用非常稳定。
细胞实验中，MTT 分析结果表明，10 μM 的 Aβ1-42肽能显著抑制神经元细胞的活力，而 25 μM 和 50 μM 的 ACA 则能显著提高 Aβ 肽诱导毒性模型细胞的活力。
进一步的蛋白质免疫印迹和免疫荧光实验结果显示，在 Aβ1-42处理组中，参与自噬体结构形成的 LC3II 蛋白、自噬体起始复合物标记蛋白 Beclin-1 以及参与自噬体结构的 p62 蛋白水平均显著升高，而参与自噬溶酶体结构和伴侣介导自噬的 Lamp2a 蛋白水平显著降低；在 Aβ1-42 + 25 μM ACA 和 Aβ1-42 + 50 μM ACA 处理组中，LC3II、Beclin-1 和 p62 蛋白水平下降，Lamp2a 蛋白水平升高。这说明 ACA 能够调节自噬通路相关蛋白的表达，使自噬水平趋于正常。
同时，研究人员还发现，在 Aβ1-42处理组中，淀粉样 β 蛋白和外泌体相关蛋白 Alix 的水平显著升高；而在 Aβ1-42 + 25 μM ACA 和 Aβ1-42 + 50 μM ACA 处理组中，这两种蛋白的水平显著降低。这表明 ACA 不仅能够减少淀粉样 β 蛋白的积累，还能降低外泌体的释放。
综上所述，本研究通过多种实验手段，揭示了 ACA 在 Aβ 肽诱导的毒性模型中，通过调节自噬通路相关蛋白水平，减少淀粉样 β 蛋白和外泌体释放，发挥显著的体外神经保护作用。这一研究为深入理解 ACA 治疗 AD 的分子机制提供了重要依据，也为开发基于 ACA 的 AD 治疗新策略带来了新的希望。然而，目前的研究仅在体外细胞模型中进行，未来还需要进一步开展体内实验，明确 ACA 在活体动物中的神经保护和治疗效果及具体机制，为将 ACA 应用于临床治疗 AD 奠定更坚实的基础。
