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这篇综述聚焦大麻素对人脑海马体谷氨酸水平的影响。通过系统分析 9 项随机对照试验和 10 项观察性研究，发现大麻摄入对谷氨酸水平影响不一。急性摄入或使基底节和海马体谷氨酸增加，慢性使用则可能降低部分脑区谷氨酸水平，但证据有限，有待更多研究。
引言
谷氨酸（Glu）作为主要的兴奋性神经递质，对神经元功能至关重要。然而，过多的谷氨酸会引发兴奋性毒性，与氧化应激、炎症相关，可能导致神经退行性变。大麻素在调节谷氨酸水平、预防相关损伤方面或许有一定作用。
大麻二酚（CBD）和四氢大麻酚（THC）虽化学结构相似，但对大脑功能的作用机制和效果不同。THC 通常增强大脑激活和血流，CBD 则相反，二者对神经递质系统可能有相反影响，包括对谷氨酸的调节，不过具体机制尚不明确。
大麻素信号可通过逆行信号机制改变谷氨酸浓度，涉及内源性大麻素和大麻素受体，在突触调节和可塑性中意义重大。激活突触后代谢型谷氨酸受体（mGluRs），尤其是 mGluR1，能促使内源性大麻素释放，激活突触前大麻素受体（主要是 CB1 受体），减少谷氨酸等神经递质释放，但该机制受空间调节。
急性大麻使用会增加纹状体谷氨酸浓度，与大麻的精神活性和认知效应有关；慢性大麻使用可能导致神经适应性变化，产生耐受性。此前研究发现慢性大麻使用会降低大脑多巴胺容量和释放，进而减少谷氨酸水平和信号，且慢性大麻使用者部分脑区谷氨酸水平较低。
利用神经影像学技术，如质子磁共振波谱（1H -MRS）、谷氨酸化学交换饱和转移（GluCEST）成像和正电子发射断层扫描（PET），可测量人脑海马体谷氨酸水平。这些技术各有优劣，相互补充，有助于深入了解谷氨酸变化。此前动物研究对大麻使用影响谷氨酸水平的结论不一致，而关于大麻对人脑海马体谷氨酸水平影响的人体研究综述较少，本研究旨在填补这一空白。
方法
在 2024 年 3 月 7 日，全面检索已发表和未发表的研究，涵盖 MEDLINE、EMBASE 等多个数据库，以及灰色文献和临床试验注册平台。检索词包括 “cannabi*”“marijuana”“glutamat*”“glutamic acid” 等。
纳入随机对照试验（RCT）和观察性研究，这些研究需评估大麻或大麻类治疗对人脑海马体谷氨酸水平的影响，使用脑成像技术测量谷氨酸，不限疾病状态、健康状况、语言、发表日期或状态。排除综述文章等不符合标准的研究。本综述方案已在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD42022374016。
两名作者独立筛选和审查文章，如有分歧则由第三位作者裁决。使用改编自 Cochrane 数据收集表的电子表格提取数据，包括作者信息、干预细节、研究人群等。采用修订的 Cochrane 随机试验偏倚风险工具（ROB 2）评估研究质量，构建 PRISMA 2020 和摘要检查表，确保报告透明。
将 RCT 研究的脑区分为基底节（包括纹状体和尾状核头）、皮层（前扣带回和前额叶）、海马体三个区域，以便分析大麻对不同脑区谷氨酸水平的影响。
采用 Hedges 标准化均数差（H-SMD）作为效应量（ES），根据研究设计和数据计算标准误差（SE）。因研究设计和人群不同，使用随机效应模型进行荟萃分析，通过异质性卡方检验、I2统计量和T2统计量评估异质性。同时，使用最大似然法和限制最大似然法估计 ES，确保结果可靠。
结果
电子检索共找到 2417 篇期刊文章，灰色文献搜索找到 6 篇。经筛选，最终纳入 9 项 RCT 和 10 项观察性研究，22 篇文章因不符合标准被排除。
RCT 中使用了多种大麻素和制剂，如 THC 胶囊、静脉注射 THC、THC 蒸汽、CBD 胶囊、CBD 液体、CBD 蒸汽等；观察性研究难以确定参与者使用的大麻形式。
所有纳入荟萃分析的 RCT 均使用1H -MRS 测量谷氨酸水平，部分使用点分辨光谱（PRESS）、Mescher - Garwood 点分辨光谱（MEGA - PRESS）或堆叠刺激回波采集模式（STEAM）技术。
RCT 测量谷氨酸水平的指标多样，包括 Glu、谷氨酸和谷氨酰胺（Glx）、谷氨酸 - 谷氨酰胺与肌酸的比值（Glx/Cre）、谷氨酸与肌酸的比值（Glu/Cre）等。
根据 Cochrane 的 ROB 2 工具评估，所有随机研究的总体偏倚风险处于低风险到部分风险之间。
对 Glu、Glx、Glx/Cre、Glu/Cre 进行荟萃分析，结果显示在大多数脑区，大麻使用与安慰剂相比，对这些指标无显著差异，但在部分脑区和特定大麻素使用情况下，存在一些不一致的结果，如口服 CBD 或 CBDV 可能增加基底节的 Glx 水平，静脉注射 THC 可能增加左尾状核的 Glx 水平，vaped THC 可能增加纹状体的 Glx 水平，口服 CBD 可能增加左海马体的 Glu 水平，但这些结果证据不确凿。
观察性研究未进行荟萃分析，因为难以确定参与者使用的大麻类型和剂量，研究质量也参差不齐。不过，多数观察性研究表明，慢性大麻使用与部分脑区谷氨酸水平降低有关，如背内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、纹状体、基底节等，但也有研究显示慢性大麻使用对部分脑区谷氨酸水平无影响。
讨论
本综述表明，大麻对人脑海马体谷氨酸水平的影响不明确。急性大麻摄入可能使基底节和海马体的谷氨酸水平增加，但证据矛盾；慢性大麻使用可能降低部分脑区谷氨酸水平，但多基于观察性研究。研究结果受多种因素影响：
- 参与者类型：研究涉及有精神病、精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）病史的患者以及偶尔使用大麻者，这些因素可能影响谷氨酸水平。
- 年龄：年龄增长会使部分脑区谷氨酸减少，但本研究参与者多为年轻人，可较好地研究大麻对谷氨酸的影响。
- 给药途径：不同给药途径（口服、静脉注射、吸入）和大麻素类型（THC、CBD、CBDV）会影响结果。
- 成像协议：成像技术（1H -MRS、GluCEST、PET）及其参数会影响谷氨酸测量，1H -MRS 存在区分谷氨酸和谷氨酰胺困难、空间分辨率差等问题，且本研究未使用 GluCEST 和 PET。
- 不同脑区：不同脑区谷氨酸浓度不同，对大麻的敏感性也不同，如海马体对 THC 敏感，CBD 对其有神经保护作用。
- 大麻暴露情况：RCT 对参与者之前的大麻暴露要求不同，这会影响研究结果，且大麻初用者和长期使用者对大麻的反应不同。
慢性大麻使用导致谷氨酸水平降低，可能与大麻受体下调和脱敏、产生耐受性有关，停用大麻后这种变化可能逆转。在解释研究结果时，需考虑参与者之前的大麻暴露情况、个体对大麻的敏感性等因素。
结论
本综述发现，大麻对人脑海马体谷氨酸水平无明显影响。有限证据表明，口服 CBD 可能增加基底节和海马体的 Glx 水平，静脉注射 THC 可能提高左尾状核的 Glx 水平，vaped THC 可能增加纹状体的 Glx 水平；长期大麻使用可能降低大部分脑区的谷氨酸水平，但这些结论需进一步研究证实。研究设计的差异，如成像方式、参与者大麻暴露情况、使用的大麻产品等，影响了研究结果，未来需更多研究明确大麻对人脑海马体谷氨酸水平的真实影响。
对临床实践和未来研究的意义
本研究有助于理解大麻素在大脑中的神经化学作用和治疗意义，为研究与谷氨酸水平失衡相关的神经系统疾病的潜在疗法提供参考。了解不同个体对大麻的反应差异，有助于临床医生根据患者具体情况制定个性化治疗方案。研究结果还可为未来临床试验的设计提供指导，如参与者选择、给药途径、大麻治疗持续时间等。鉴于大麻与谷氨酸水平关系的不确定性，针对脑内谷氨酸升高相关疾病，有必要开展更严谨的临床试验进行深入研究。
