靶向RAB11A-FIP2复合物的多肽YT-DRI作为广谱抗呼吸道RNA病毒药物的开发与机制研究

为解决呼吸道RNA病毒（如HPIV3、RSV和IAV）缺乏广谱抗病毒药物的难题，研究人员通过靶向宿主RAB11A-FIP2复合物，设计出高效多肽YT-DRI，证实其通过阻断病毒核糖核蛋白（vRNP）运输和组装，显著抑制多种病毒复制，为呼吸道共感染治疗提供新策略。

　　

呼吸道RNA病毒如人类副流感病毒3型（HPIV3）、呼吸道合胞病毒（RSV）和甲型流感病毒（IAV）是婴幼儿和免疫缺陷人群呼吸道感染的主要病原体，临床缺乏广谱抗病毒药物。现有疫苗和药物多为病毒特异性，而共感染（3-30%发生率）加剧治疗难度。传统抗病毒策略如核苷类似物易引发耐药性，靶向宿主通路的广谱药物成为研究热点。

武汉大学等机构的研究人员发现，HPIV3等病毒依赖宿主细胞骨架（如微丝蛋白）和RAB11A介导的囊泡运输通路完成病毒核糖核蛋白（vRNP）的胞内运输与组装。通过靶向RAB11A与其效应蛋白FIP2的相互作用，团队设计出多肽YT-DRI，可阻断vRNP-RAB11A-FIP2三元复合物形成，抑制HPIV3、RSV和IAV在细胞和动物模型中的复制，且对共感染有效。该研究发表于《BMC》期刊，为宿主靶向抗病毒药物开发提供新思路。

关键技术包括：1）CRISPR-Cas9构建RAB11A/FIP2基因敲除细胞系；2）免疫共沉淀（co-IP）和病毒样颗粒（VLP）实验验证蛋白互作；3）免疫荧光追踪vRNP运输；4）裸鼠模型评估多肽体内抗病毒效果；5）RT-qPCR和TCID₅₀定量病毒载量。

An actin-dependent mechanism orchestrates the late stages of HPIV3 infection
通过细胞骨架解聚剂（如细胞松弛素D）处理，发现微丝破坏导致vRNP在胞质聚集并抑制病毒出芽，而微管影响较小，证实微丝是HPIV3晚期复制（运输/组装）的关键。

RAB11A regulates late-stage processes in HPIV3
CRISPR敲除RAB11A显著降低病毒滴度，免疫荧光显示vRNP无法定位至质膜（PM），VLP实验证实RAB11A_CA（活性形式）促进病毒出芽，而显性负突变体RAB11A_DN抑制该过程。

Formation of the RAB11A-FIP2 complex is essential
FIP2敲除导致vRNP运输障碍，co-IP显示FIP2通过RBD结构域增强N蛋白与RAB11A结合，且vRNP与FIP2竞争结合RAB11A_CA，揭示三元复合物的动态调控机制。

YT-DRI的广谱抗病毒效应
D-型反向序列多肽YT-DRI的IC₅₀为0.57-1.46 μM（SI>100），在A549细胞中可同步抑制HPIV3、RSV和IAV共感染。裸鼠模型中，2 mg/kg YT-DRI降低肺组织病毒载量并减轻炎症，效果与奥司他韦相当。

该研究首次阐明RAB11A-FIP2复合物在多种呼吸道RNA病毒复制中的保守作用，突破传统“一病毒一药”局限。YT-DRI通过靶向宿主通路规避病毒变异导致的耐药性，且穿透血脑屏障的特性扩展其应用场景。未来需进一步验证其对冠状病毒等其他RAB11A依赖型病毒的抑制潜力，并优化多肽药代动力学性质。