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神经发育障碍（NDDs）病因复杂，遗传因素影响大。研究人员对 32 对 NDDs 双生子开展分子遗传学检测及队列分析。发现总检测阳性率 17.2% ，携带特定遗传变异儿童发育商更低，还报道了 TET3 新变异。该研究助力解析 NDDs 病因，为诊疗提供方向。
在人类健康领域，神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDDs）是一类令人头疼的病症，像自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）、发育迟缓（Developmental delay，DD）和智力发育障碍（Intellectual developmental disorder，IDD）都属于此类。它们早早地出现在患者的成长过程中，严重阻碍着认知、社交以及运动能力的发展。在全球范围内，这些疾病的发病率不容小觑，ASD 影响着约 2.76% 的人口，IDD 也占到了 1% 。在我国，儿童和青少年中 ASD 发病率为 2.3%，IDD 为 1.2%。如此高的发病率，给社会和家庭带来了沉重的负担。
然而，NDDs 的病因就像一团迷雾，复杂难辨，虽然知道遗传因素在其中起着关键作用，比如染色体畸变、拷贝数变异（Copy number variations，CNVs）和单核苷酸变异（Single nucleotide variations，SNVs）等，但具体情况仍有待进一步探索。目前，染色体畸变大多能通过产前诊断检测出来，可对于 CNVs 和 SNVs 的检测还不够完善。而且，针对双生子 NDDs 的分子遗传学检测及相关分析研究较少，这就像拼图缺了重要的几块，让我们难以完整地了解 NDDs 的遗传奥秘。
为了填补这些知识空白，来自复旦大学附属儿童医院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项针对 32 对双生子的研究，这些双生子都被诊断患有 ASD、DD 或 IDD。研究人员深入分析了他们的分子遗传学检测结果、临床数据，并对一对双生子携带的 TET 甲基胞嘧啶双加氧酶 3（TET3）新变异(c.4927G>A)进行了深入研究。
这项研究意义重大。它就像是一把钥匙，为我们打开了理解 NDDs 遗传病因的新大门。研究结果有助于医生更精准地诊断 NDDs，为患者提供更有针对性的治疗方案，就像为迷路的人指明方向，让他们能更快地走向康复之路。该研究成果发表在《Human Genomics》杂志上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。他们收集了 32 对双生子（来自复旦大学附属儿童医院）的外周血样本，提取基因组 DNA。部分样本采用全外显子测序（WES）和染色体微阵列分析（CMA）/ 基于阵列的比较基因组杂交（Array - CGH）检测，部分样本进行 WES / 临床靶向 panel 测序（CTPS）和 Array - CGH 检测 。通过这些技术，研究人员对双生子的基因变异情况进行了全面的分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 人口统计学和分子遗传学检测结果：研究共纳入 32 对双生子，其中 22 对同卵双生子，10 对异卵双生子。同卵双生子表型一致性更高。通过 CMA 或 Array - CGH 检测，在两对同卵双生子中发现了 4 个 CNVs；WES 或 CTPS 检测发现了 69 个 SNVs。综合来看，分子遗传学检测总体阳性率为 17.2%，同卵双生子和异卵双生子的阳性率分别为 22.7% 和 5.0%。
- 遗传诊断和遗传风险对发育水平的影响：研究人员对比了携带病因相关 “P/LP” 变异的 NDDs 儿童和无疾病相关遗传变异儿童的 GMDS 发育商（Developmental quotient，DQ），发现两者无显著差异。但携带 “P/LP/VUS” 变异的儿童，其总 DQ 明显低于无相关变异的儿童，尤其在个人社交能力和执行能力方面差异显著。
- 基因型和基因型 - 临床表型关联分析：同卵双生子 “P/LP” 变异相同，异卵双生子不同。有意思的是，一对同卵双生子虽有相同 “P/LP” 变异，但临床表型却不同，一个患 ASD，另一个正常。
- 一对同卵双生子中 TET3 新变异的报道：研究中发现一对同卵双生子携带 TET3 新变异(c.4927G>A)。该变异位于 TET3 蛋白 3D 结构核心区域。这对双生子有面部畸形等特征，哥哥发育商较高，弟弟较低。
- TET3 变异的细胞功能和酶活性体外验证：研究人员构建质粒转染细胞，通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）和免疫荧光（Immunofluorescence，IF）染色发现，该变异不影响 TET3 表达，但改变了其亚细胞定位。通过序列比对构建相关质粒进行体外酶活性检测，发现该变异显著降低了酶活性。
研究结论和讨论部分指出，分子遗传学检测在 NDDs 双生子诊断中优势明显，能发现新的致病或可能致病的 CNVs 和 SNVs，助力确定病因和风险基因。研究还发现发育水平较低的儿童更易携带可识别的遗传变异，这暗示了发育能力与遗传易感性之间的关联。不过，研究也存在一些局限，如样本量小、部分数据不完整、缺乏体内证据等。但总体而言，这项研究为 NDDs 的研究和诊疗开辟了新方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续研究指引了道路，让我们对 NDDs 的认识又向前迈进了一大步。
