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为解决早产儿败血症致脑损伤机制不明及治疗策略有限的问题，研究人员开展了 “Neutrophil infiltration and microglial shifts in sepsis induced preterm brain injury: pathological insights” 的研究，发现相关免疫代谢改变，为治疗提供潜在靶点，意义重大。
在新生儿医学领域，尽管新生儿重症监护技术不断进步，但早产儿神经发育障碍的发生率依旧居高不下，尤其是受到围产期感染和败血症影响的早产儿。早产儿败血症是极低出生体重儿发病和死亡的主要原因之一，这主要归咎于他们尚未发育成熟的免疫系统 。而且，目前针对早产儿败血症引发的白质损伤（WMI）治疗手段有限，其背后从全身炎症到 WMI 的分子机制也尚未完全明晰。在这样的背景下，来自郑州大学第三附属医院（河南省儿童脑损伤重点实验室和河南省儿童神经系统疾病临床研究中心等）的研究人员开展了深入研究，旨在揭示 LPS 诱导的未成熟脑损伤的关键病理机制。该研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》杂志上，为改善早产儿长期神经发育结局带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。临床方面，收集了败血症早产儿及对照早产儿的血液样本，依据严格的纳入和排除标准筛选病例。动物实验上，选用 C57BL/6J 小鼠构建败血症模型，给予不同剂量的脂多糖（LPS）处理。此外，运用了转录组测序（RNA-seq）、流式细胞术、蛋白质组学分析、透射电子显微镜（TEM）等技术，从分子、细胞和组织层面深入探究疾病机制。
研究结果如下：
- 转录组分析揭示早产儿败血症相关脑损伤机制：对败血症早产儿外周血进行转录组分析，主成分分析（PCA）显示败血症组与对照组基因表达模式差异明显。差异表达基因（DEGs）的基因本体（GO）富集分析表明，免疫 / 炎症反应、代谢过程、细胞信号传导和脑炎症是关键通路。蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析确定了 ITGAM、HMOX1 等枢纽基因，提示全身炎症可能导致早产儿脑损伤。
- LPS 诱导新生小鼠白质损伤和发育迟缓：给 P2 小鼠注射不同剂量 LPS 后发现，高剂量组小鼠出现明显发育迟缓、体重下降和死亡率上升。组织学分析显示，LPS 处理导致小鼠胼胝体髓鞘碱性蛋白（MBP）表达降低，脑内 Iba - 1 阳性小胶质细胞增多，表明存在白质损伤和脑炎症 。
- 围产期 LPS 暴露对小鼠长期神经行为的影响：对 5mg/kg LPS 处理的小鼠进行神经行为测试发现，这些小鼠出现焦虑样行为增加、社交互动缺陷、学习和记忆受损以及运动功能障碍等长期神经行为损伤，说明围产期 LPS 暴露会导致持久的神经行为问题。
- LPS 处理小鼠和早产儿中免疫细胞浸润和趋化因子动态变化：联合分析败血症早产儿和 LPS 处理小鼠的数据发现，二者外周血趋化因子变化相似，但小鼠脑内炎症持续时间比外周更长。转录组分析显示，小鼠脑内和败血症早产儿外周血中中性粒细胞增多，且 T 细胞亚群变化存在差异。
- 转录组和网络分析揭示早产儿败血症和 LPS 处理小鼠的炎症特征：通过鉴定不同 LPS 处理组的 DEGs 并进行跨物种比较，发现 “All combined” 组富集于炎症反应和中性粒细胞迁移相关通路，“Shared” 组主要涉及 IL - 1 介导的信号传导和细胞因子产生。5mg/kg LPS 组特有的基因集与突触修剪途径相关，10mg/kg LPS 组则与氧化应激反应和金属离子稳态相关 。
- LPS 诱导新生小鼠脑内中性粒细胞浸润和 NET 形成：对 LPS 处理的小鼠脑进行分析，发现髓样细胞和中性粒细胞浸润增加，免疫荧光证实脑实质有明显中性粒细胞浸润，Western blot 检测到 NET 形成标志物 Cit - H3 水平升高，表明 LPS 诱导了脑内中性粒细胞浸润和 NET 形成。
- 小胶质细胞代谢重编程：糖酵解成为炎症关键驱动因素：研究发现 LPS 暴露后小胶质细胞稳态基因下调，GO 富集分析显示炎症和代谢是核心通路。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）确定了与 LPS 暴露相关的关键基因模块，单 细胞通量估计分析（scFEA）证实小胶质细胞代谢向糖酵解转变，提示糖酵解可能导致小胶质细胞功能失调和白质损伤加剧。
- 高剂量 LPS 暴露下的 PANoptosis 反应和小胶质细胞死亡：KEGG 通路分析发现 10mg/kg LPS 组细胞死亡相关通路富集，TEM 和 TUNEL 染色证实小胶质细胞死亡，表明 PANoptosis 在小胶质细胞死亡中起作用，且代谢重编程可能增加小胶质细胞对炎症细胞死亡的易感性。
研究结论和讨论部分指出，该研究全面分析了败血症早产儿外周血和 LPS 诱导的新生小鼠败血症模型的转录组数据，揭示了败血症诱导的全身炎症、WMI 和长期神经行为缺陷之间的潜在关联。早期全身炎症会破坏白质发育，导致长期神经行为缺陷。研究还确定了败血症诱导的中性粒细胞浸润和趋化因子上调是全身感染与脑损伤之间的潜在联系，小胶质细胞代谢重编程从氧化磷酸化（OXPHOS）转变为糖酵解，以及 PANoptosis 相关基因的上调也在疾病进程中发挥重要作用。不过，该研究也存在一定局限性，如 LPS 诱导的小鼠模型无法完全模拟临床复杂性，现有检测方法难以直接在体内评估小胶质细胞代谢，且未对中性粒细胞耗竭进行测试。尽管如此，该研究为深入理解败血症相关白质损伤和神经行为异常的机制提供了重要依据，有助于确定治疗靶点，为改善早产儿神经发育结局奠定了基础，未来应进一步开展研究将这些发现转化为临床策略，预防和治疗败血症相关的新生儿脑损伤。
