揭开农药丙硫菌唑（Prothioconazole，PTC）对细胞色素 P450（CYP450）的抑制机制：体外研究与 PBPK 模型助力农药安全性评估

为评估丙硫菌唑（PTC）抑制人体细胞色素 P450（CYP450）酶的潜力及对农药 - 药物相互作用（PDI）的影响，研究人员开展相关研究。通过体外试验和 PBPK 模型，发现 PTC 在可接受日摄入量（ADI）水平下无显著抑制，为评估 PTC 安全性提供依据。

　　丙硫菌唑（Prothioconazole，PTC）是一种广泛使用且对人类毒性较低的三唑类杀菌剂。研究评估了它抑制人体细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP450）酶的潜力，以及对农药 - 药物相互作用（Pesticide - Drug Interactions，PDI）的影响。体外试验显示，PTC 对 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A 有显著抑制作用，抑制常数（Ki）在 0.08 至 5.88 μmol/L¹之间。使用基础静态模型的初步预测表明，存在 PDI 的可能性，尤其是对 CYP2C9 的底物。

为了更精确地预测，研究人员利用质量平衡研究以及 2 mg/kg^?1和 150 mg/kg^?1剂量下的药代动力学数据，建立了基于生理药代动力学（Physiologically - Based Pharmacokinetic，PBPK）的大鼠模型。通过模拟与实际观察到的最大血浆浓度（C_max）和血浆浓度 - 时间曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）对比，确认了模型的准确性，误差在两倍以内。随后，利用体外结合和代谢数据，将大鼠模型外推至人体。

通过 10 次虚拟试验，每次试验包含 10 名禁食的人体受试者，评估了在多倍可接受日摄入量（Acceptable Daily Intake，ADI，0.05 mg/kg^?1）的 PTC 多日剂量下的 PDI 潜力。针对 CYP3A（咪达唑仑、硝苯地平）、CYP2C19（奥美拉唑）和 CYP2C9（甲苯磺丁脲）底物的 AUC 比值表明，在 ADI 水平下没有显著抑制作用。

这项研究强调了在饮食暴露水平下，PTC 在 PDI 方面的安全性，突出了 PBPK 模型作为农药风险评估有力工具的实用性。研究结果增强了人们对 PTC 对人类健康安全性的信心。