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为探究循环代谢物与阿尔茨海默病（AD）的遗传因果关系，研究人员开展孟德尔随机化（MR）研究的系统综述和荟萃分析。结果发现部分代谢物（如 HDL-C、睾酮等）与 AD 风险相关，该研究为 AD 防治提供重要依据。
阿尔茨海默病（AD）是一种令人谈之色变的进行性 neurodegenerative disorder，也是导致痴呆的主要原因 。它就像一个隐匿在老年人群中的 “记忆小偷”，悄无声息地偷走患者的认知和记忆，给患者、家庭和医疗系统带来了沉重的负担。目前，AD 的有效预防手段仍是医学领域的 “圣杯”，尚未被找到。
在探索 AD 奥秘的道路上，代谢组学作为系统生物学的新兴方法，为我们带来了新的希望。它能捕捉复杂的生化通路变化，这些变化或许与 AD 密切相关。然而，以往的研究却难以确定循环代谢物与 AD 之间是否存在因果关系。与此同时，孟德尔随机化（MR）这种流行病学研究方法逐渐崭露头角，它能利用遗传变异作为工具变量，有效避免传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系。但过去几年里，人们利用 MR 研究血液代谢物与 AD 关系的成果参差不齐，研究质量、设计、工具变量等方面差异较大，让人困惑不已。
为了拨开这些迷雾，郑州大学人民医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项系统综述和荟萃分析研究。他们全面梳理了截至 2023 年 12 月 20 日的 MR 研究，将循环代谢物视为暴露因素，AD 作为研究结局。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是文献检索，他们依据 2020 年更新的 PRISMA - P 指南，在 PubMed 和 Web of Science 数据库中检索相关文献，经过严格的筛选流程确定纳入研究。其次，由两位专业研究人员独立进行数据提取和质量评估，参照相关指南和阅读指南，确保数据的可靠性。最后，运用 R Studio 4.3.1 软件中的 “meta” 包进行荟萃分析，以探究循环代谢物与 AD 之间的遗传关联。研究中使用的数据来自多个队列，其中英国生物银行是最常用的研究队列。
研究结果如下：
- 研究特征和文献纳入：数据库检索共得到 1158 个结果，去除重复后有 661 条记录，最终纳入 30 项研究。这些研究均为英文，以欧洲人群为研究对象，且多使用英国生物银行的队列数据。
- 荟萃分析结果：共有 13 项研究纳入荟萃分析，涉及 LDL - C、HDL - C、谷氨酰胺、睾酮、男性激素（不含睾酮）和糖尿病等代谢物与 AD 的关系。
- LDL - C：通过逆方差加权（IVW）法评估，发现遗传预测的高 LDL - C 水平可能与 AD 风险增加存在因果关系，固定效应模型下 OR = 1.09（95% CI 1.05 - 1.13，p = 0.006），随机效应模型下 OR = 1.52（95% CI 1.15 - 2.00，p = 0.003）。
- HDL - C：IVW 法分析显示，遗传预测的高 HDL - C 水平可能与 AD 风险降低存在因果关系，固定效应模型下 OR = 0.94（0.91 - 0.96），随机效应模型下 OR = 0.90（95% CI 0.83 - 0.97，p = 0.004）。但加权中位数法的敏感性分析结果并不支持这一结论。
- 男性激素
- 睾酮：IVW 法分析表明，遗传预测的高睾酮水平可能与 AD 风险降低存在因果关系（OR = 0.93，95% CI 0.90 - 0.97，p = 0.001）。按性别分层分析发现，在男性和女性中均有此趋势。
- 男性激素（不含睾酮）：IVW 法分析显示，遗传预测的高男性激素（不含睾酮）水平可能与 AD 风险降低存在因果关系，固定效应模型下 OR = 0.99（95% CI 0.98 - 0.99，p = 0.048），随机效应模型下 OR = 0.93（95% CI 0.90 - 0.97，p = 0.022），且其与 AD 的因果关系似乎比睾酮更显著。
- 谷氨酰胺：IVW 法分析表明，遗传预测的高谷氨酰胺水平可能与 AD 风险降低存在因果关系，固定效应模型下 OR = 0.85（95% CI 0.81 - 0.89，p < 0.0001），随机效应模型下 OR = 0.85（95% CI 0.80 - 0.90，p < 0.0001）。
- 糖尿病：IVW 法分析结果显示，没有足够证据证明糖尿病与 AD 之间存在遗传因果关系（OR = 1.02，95% CI 1.00 - 1.03，p = 0.12） 。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次对 MR 研究进行系统综述和荟萃分析，发现遗传决定的循环 HDL - C、谷氨酰胺、睾酮和男性激素与 AD 呈负向因果关联，LDL - C 与 AD 呈正向因果关联，而糖尿病与 AD 无因果关系。这一结果与多数关于 LDL - C、HDL - C、男性激素和谷氨酰胺的定性分析相符，但对糖尿病作为 AD 风险因素的传统观点提出了挑战。
不过，该研究也存在一定局限性。例如，GWAS 数据集主要来自欧洲血统人群，不同种族的遗传背景、环境暴露和代谢特征存在差异，限制了研究结果的外推。此外，样本量较小、AD 数据的地域和诊断方法差异，以及代谢水平受多种因素影响等问题，也为研究带来了一定的不确定性。
尽管如此，这项研究意义重大。它为 AD 的防治提供了重要的理论依据，有助于临床工作者寻找和验证 AD 预防和治疗的新方法，改善患者的预后。未来，研究人员计划在更广泛的 GWAS 人群中深入研究 AD 和认知功能障碍的风险因素，进一步探索循环代谢物与认知功能障碍的关系，有望为攻克 AD 这一难题带来新的曙光。该研究成果发表在《Metabolomics》上，为该领域的研究开辟了新的方向。
