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这篇综述聚焦帕金森病（PD），探讨色觉和外层视网膜厚度作为潜在生物标志物的价值。研究发现，PD 及前驱期患者常出现色觉缺陷，外层视网膜厚度也有变化。但相关检测存在问题，未来需进一步研究，开发更有效的检测方法。
帕金森病生物标志物的研究背景
帕金森病（PD）是一种在全球范围内快速增长的神经退行性疾病，预计到 2040 年，全球帕金森病患者将超过 1200 万。目前，PD 的临床诊断主要依赖于运动症状，如震颤、运动迟缓、肌肉僵硬等。然而，研究表明，当这些典型症状出现时，黑质中已有大量（高达 70%）且不可逆的神经元丢失。因此，迫切需要能够在疾病早期识别 PD，并有效跟踪疾病进展的工具。
当前与大脑相关的 PD 生物标志物，要么成本高昂（如磁共振成像、正电子发射断层扫描），要么具有侵入性（如新型 α- 突触核蛋白种子扩增检测需要脑脊液或皮肤活检）。鉴于 PD 患者数量庞大且不断增加，开发一种可在人群层面使用的、低成本且可扩展的生物标志物至关重要。
眼睛相关的生物标志物在 PD 研究中受到关注，因为视觉异常是 PD 临床诊断阶段常见的非运动症状。虽然患者可能难以察觉这些细微变化，但在临床上可以很容易地进行量化。重要的是，有证据表明，这些视觉变化在 PD 诊断前长达十年的前驱期就已出现。患有特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）的人群是 PD 的前驱群体，他们有 70 - 90% 的风险发展为 PD 及相关神经退行性疾病（如路易体痴呆、多系统萎缩）。然而，iRBD 在社区中未得到充分认识和诊断，部分原因是意识不足和难以获得专业的睡眠研究测试。值得注意的是，在这一群体中也发现了早期的视觉变化。
视网膜与大脑在胚胎学、结构和 PD 相关病理学方面存在相似性，这使得视网膜成为寻找早期 PD 生物标志物的一个有前景的研究方向。特别是外层视网膜在 PD 中发生改变的证据越来越多，相关研究涉及功能研究（如色觉）、电生理学研究以及视网膜成像研究（如光学相干断层扫描（OCT）和 OCT 血管造影）。本综述将重点关注色觉和外层视网膜 OCT，因为它们更易于获取，有望成为 PD 可应用的生物标志物。
色觉相关研究
色觉是区分彩色物体的能力，涉及视觉通路的视网膜和皮层部分。在视网膜中，有三种视锥光感受器负责色觉，分别是 S 视锥细胞、M 视锥细胞和 L 视锥细胞，它们对短、中、长波长的光具有不同的敏感性。不同光谱分布的光会使这三种视锥细胞产生不同的相对激活，信息通过视网膜中部的双极细胞处理，经无长突细胞横向传递，再传输到视网膜最内层的神经节细胞，最后到达大脑。在大脑中，无色（亮度）和有色（颜色）信号都通过丘脑的外侧膝状体核，进而到达初级视觉皮层，视觉信息随后进入大细胞（亮度）、小细胞（红 - 绿）和侏儒细胞（蓝 - 黄）三条通路。因此，视觉通路中任何阶段的损伤都可能导致色觉辨别异常。
先天性色觉缺陷在人群中较为常见（男性中占 8%，女性中占 0.5%），主要发生在红 - 绿轴上。而获得性色觉缺陷，包括由获得性视网膜疾病和接触环境毒素引起的，可能涉及蓝 - 黄轴。
常见的临床色觉测试包括假同色图（如石原氏色盲检测图）、色调排列测试（如 Farnsworth - Munsell 100 - Hue 测试）和颜色匹配测试（如色觉检查镜）。不同测试在临床实践和研究中有不同用途，色觉检查镜是色觉测试的金标准，但因其成本高和操作需要专业知识，主要用于研究。石原氏色盲检测图在临床上广泛用于筛查先天性红 - 绿颜色视觉缺陷。在 PD 研究文献中，FM - 100 Hue 测试因其高准确性和适度的可及性而最常被使用，该测试要求参与者按色调顺序排列 85 个彩色帽，错误分数越高表示表现越差。现代计算机化色觉测试能够对色觉的多个方面进行定制评估，有望在更广泛的范围内应用。
多项针对未经治疗的 PD 患者（未使用多巴胺能药物）、接受多巴胺能药物治疗的 PD 患者以及 PD 纵向研究的横断面研究均对色觉缺陷进行了评估。大多数研究表明，色觉辨别缺陷可将 PD 患者与年龄匹配的对照组区分开来，PD 患者在 FM - 100 或 Lanthony Desaturated 15 - Hue 测试（Farnsworth - D15 的低饱和度修改版本）中的错误分数明显高于健康对照组。有研究发现，使用 FM - 100 总错误分数 115.2 作为临界值，可将 30 名 PD 患者（平均年龄 65.6 岁）和 30 名年龄匹配的健康对照者区分开来，特异性和敏感性均为 0.67。
Postuma 及其同事对前驱期 PD（iRBD 参与者）的色觉辨别进行了研究。最初的两项横断面研究表明，iRBD 队列在 FM - 100 测试中存在显著的色觉障碍。2019 年，他们报告了纵向研究数据，并预测色觉障碍首次出现的时间可能比 iRBD 转变为神经退行性疾病（如 PD、路易体痴呆、多系统萎缩）早 12.8 年。以 FM - 100 错误分数超过 153 为临界值，在表型转换当年，区分 iRBD 表型转换者和对照组的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.71，敏感性为 0.70，特异性为 0.61；在表型转换前六年，FM - 100 测试的 AUROC 为 0.65，敏感性为 0.56，特异性为 0.61。此外，iRBD 参与者中色觉异常者转变为 PD 及相关疾病的比率比色觉正常者高 69%（风险比 = 1.69，95% 置信区间 1.01 - 2.78）。
以往研究认为，PD 中色觉丧失可能是由于多巴胺缺乏影响了视网膜和皮层的视觉系统。有研究报告称左旋多巴治疗可改善色觉，这为该病理机制提供了间接证据。在人类视网膜中，多巴胺能细胞主要是无长突细胞，其受损会改变视觉通路中的信号处理。有趣的是，多巴胺能无长突细胞是唯一其突起延伸到外层视网膜的无长突细胞。有研究发现，PD 患者在 FM - 100 测试中色觉障碍更严重，电生理学显示外层视网膜光感受器功能下降，OCT 扫描显示外层视网膜光感受器细胞核（表现为视网膜外核层（ONL）变薄）退化。由于黄斑 ONL 主要由视锥细胞组成，这些数据表明色觉丧失可能与之存在潜在关联。
关于 PD 色觉丧失中视网膜和皮层成分、视网膜细胞和视觉通路的确切作用仍需进一步研究。未来研究需确定 PD 患者色觉功能障碍是否存在一致模式，以及这种模式在不同 PD 亚型中是否不同，是否随疾病进程而改变。
以往文献对 PD 严重程度与色觉缺陷的关系进行了研究。目前用于评估 PD 严重程度的 Hoehn 和 Yahr 分期以及运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS - UPDRS），都未直接涉及色觉障碍的评估项目。一些研究报告称，较高的 Hoehn 和 Yahr 分期或较高的整体 UPDRS 评分与 FM - 100 测试表现较差相关。推测色觉恶化可能与其他视觉缺陷（如对比敏感度降低、立体视觉和眼动障碍，甚至视觉幻觉）相关，这些缺陷可能间接影响日常生活中的运动体验。然而，也有研究表明 FM - 100 错误分数与 PD 阶段无关。因此，色觉辨别是否可用于对 PD 不同阶段进行分层，需要在更大的队列中进行纵向观察研究。
年龄是影响 PD 潜在眼部生物标志物的重要混杂因素，健康老龄化会导致眼睛变化并增加患病风险，年龄也会影响色觉测试表现，尤其是在蓝 - 黄轴上。但年龄与色觉辨别缺陷的关系并不一致，一些研究发现两者呈正相关，而另一些研究则未发现显著相关性。在以往的 PD 横断面研究中，大多数研究者会预先排除有年龄相关眼科变化（如白内障、青光眼、年龄相关性黄斑病变）的参与者，以减轻年龄对眼睛的影响。
使用色觉测试评估 PD 患者时，测试方法也是一个关键问题。FM - 100 测试重测误差较高，且要求参与者具备一定的执行能力，PD 患者运动能力改变可能影响测试结果，使其无法准确反映色觉辨别缺陷。此外，PD 患者的扫视眼运动和集合能力受损也可能导致测试误差增加，认知功能障碍同样会影响 FM - 100 测试表现。
因此，假同色图测试（如石原氏色盲检测图）受到关注，其在临床实践中通常比彩色帽排列测试更容易理解和操作。但假同色图测试结果存在差异，不同研究中 PD 患者的异常检出率不同，且该测试无法评估蓝 - 黄轴，也可能包含先天性色觉缺陷。一些研究推荐使用计算机化色觉测试设备来解决 FM - 100 的局限性，但目前商用的计算机化色觉测试设备（如 Cone Contrast Test、Colour Assessment and Diagnosis test）在 PD 中的应用尚未得到充分研究。
外层视网膜厚度相关研究
视网膜是一个结构有序的组织，由多个层组成，其结构可以通过 OCT 进行体内检测。OCT 是一种广泛应用、无创且快速的方法，可利用低相干光测量视网膜神经组织细胞核和树突层的反向散射特性，从而评估视网膜结构。在过去 20 年中，OCT 技术迅速发展，商用设备分辨率高（可达 3μm）、重复性好且扫描速度快，能在几秒内完成检测，并通过内置的自动分割和分析算法可靠地量化十个单独的视网膜层。
以往 OCT 在 PD 中的应用主要集中于内层视网膜变化，因为神经纤维层变薄是青光眼等常见眼病的重要指标。但内层视网膜变薄也可能发生在其他疾病中，如阿尔茨海默病、多发性硬化症和创伤性脑损伤。关注外层视网膜的成像和分析方法有望提高对 PD 诊断的特异性。
Inzelberg 等人在 2004 年首次对 PD 患者进行 OCT 检查，发现 PD 患者视网膜神经纤维层（RNFL，神经节细胞的轴突）厚度显著低于年龄匹配的对照组。此后，许多研究对 PD 患者和健康参与者的内层视网膜神经节细胞相关层（包括 RNFL、神经节细胞层和内丛状层）进行了评估。近期一项对 36 项研究的荟萃分析发现，PD 患者与年龄匹配的健康对照组相比，内层视网膜神经节细胞相关层以及黄斑整体厚度（黄斑体积和黄斑厚度）均显著变薄。
相比之下，对 PD 患者外层视网膜变化的研究较少，且缺乏相关综述。现有研究使用 OCT 对 PD 患者外层视网膜厚度进行量化，不同研究结果存在差异。一些研究采用当前的金标准三维 OCT 扫描，评估视网膜广泛区域的厚度；而早期研究受技术限制，采用单线扫描。早期采用单线扫描的研究未发现外层视网膜变化，而近期采用体积扫描的更全面研究则更一致地报告了外层视网膜的变化。
在不同的外层视网膜层中，外丛状层（OPL）的变化存在差异，部分研究显示其增厚，部分研究显示其变薄，还有部分研究未发现变化。在 iRBD 参与者中，有研究报告 OPL 厚度显著变薄。其他外层视网膜层如 ONL、光感受器层（PRL）和视网膜色素上皮（RPE）在不同研究中表现出更一致的变化，要么显著变薄，要么无变化。一些研究还报告了联合层（如 ONL 和 PRL 联合层、整个外层视网膜层）的变薄情况。
PD 研究中报告的外层视网膜变化存在差异，可能由多种因素导致。PD 患者的 OCT 变化可能存在特定的空间分布，对大的非均匀区域进行平均可能会掩盖或淡化局部差异。例如，有研究发现 PD 患者在视网膜特定区域（如距中央凹 0.5mm 的右侧鼻侧象限和距中央凹 1mm 的右侧下象限）外层视网膜变薄。此外，不同研究在年龄范围、疾病持续时间和严重程度、样本大小、OCT 设备类型以及自动视网膜层分割方法等方面存在差异，也会导致研究结果的差异。
外层视网膜的分割尤其困难，因为视网膜神经胶质细胞的突起和黄斑的倾斜解剖结构会影响分割准确性。标准 OCT 扫描可能会因倾斜的树突状突起（Henle 纤维层，视网膜神经胶质细胞的突起）而高估 ONL 厚度约 50%。相比之下，离轴 OCT 扫描（定向 OCT）能够更准确地评估 ONL、OPL 和 Henle 纤维层。但目前研究中对标准 OCT 扫描的 “轴上” 准确性记录不足，而这对于外层视网膜的准确评估至关重要。
研究人员推测，外层视网膜厚度或体积的增加可能与细胞死亡初期的局部细胞肿胀、对疾病相关神经退行性变的代偿反应以及 α - 突触核蛋白聚集有关；而组织变薄可能是由于多巴胺能细胞受损、内层视网膜中一类无长突细胞的退化，或者是 α - 突触核蛋白沉积的继发改变。在转基因 PD 小鼠模型（表达人 A53T 变体 α - 突触核蛋白的 M83 小鼠）和毒素诱导的 PD 小鼠模型（MPTP 模型）研究中发现，外层视网膜存在结构变化和功能受损，支持了上述推测。此外，还有研究提出外层视网膜结构相关变化可能与谷氨酸能通路受损、二十二碳六烯酸缺乏等机制有关。
结论
色觉缺陷在 PD 和前驱期 PD 中较为常见，部分情况下，在运动症状出现前十年就能检测到色觉缺陷，且在红 - 绿轴和蓝 - 黄轴上均有缺陷报告。但色觉丧失与 PD 疾病严重程度的关系仍不确定，需要在更大队列中采用一致的方法进行纵向观察。鉴于当前色觉测试的可扩展性问题，开发广泛适用的用于人群筛查的色觉测试具有重要意义。此外，是否将视力评估纳入未来 PD 评定量表，以辅助诊断、疾病进展监测和严重程度分级，也值得进一步探讨。
OCT 成像在社区中广泛应用，为 PD 的人群筛查提供了机会。外层视网膜厚度的变化可能比广义的内层视网膜变薄更能作为 PD 的疾病特异性指标。但仍需进一步研究确定最佳的 OCT 成像方法和检测位置，以获得最有用的诊断和监测指标。
