编辑推荐：
金黄色葡萄球菌（S. aureus）引发的骨髓炎治疗棘手。研究人员聚焦 PTGS2 基因，发现沉默 PTGS2 可抑制炎症、氧化应激和铁死亡，机制是阻断 IL-17A 信号通路。这为骨髓炎治疗提供新思路。
在医学领域，骨髓炎就像一个顽固的 “敌人”，严重威胁着人们的健康。由金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染引起的骨髓炎是一种炎症性骨病，它会持续破坏骨骼，不仅治疗难度大，而且在严重情况下可能导致患者残疾甚至失去生命，给医疗系统带来了沉重的负担。目前，尽管手术清创和抗生素治疗取得了一定进展，但耐药性、疾病复发和并发症等问题依旧困扰着医生和患者。因此，深入探索金黄色葡萄球菌诱导骨髓炎的分子机制，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
大连医科大学、遵义医科大学附属医院等机构的研究人员勇敢地迎接了这个挑战，开展了一项关于金黄色葡萄球菌诱导骨髓炎的研究。他们发现，沉默前列腺素内过氧化物合酶 2（PTGS2）基因可以通过阻断白细胞介素 17A（IL-17A）信号通路，减少铁死亡，这一成果为骨髓炎的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Inflammation》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展这项研究。首先，他们从公共数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）下载相关基因表达谱数据，通过生物信息学分析筛选差异表达基因（DEGs）。接着，构建了金黄色葡萄球菌诱导的小鼠骨髓炎模型和脂多糖（LPS）诱导的 MC3T3-E1 细胞模型。在细胞实验中，利用 RNA 干扰（RNAi）技术沉默 PTGS2 基因，同时运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）、实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术检测相关指标。
研究结果如下：
- 差异表达基因筛选：通过对 GSE166522 和 GSE227521 数据集分析，筛选出 196 个共同的差异表达基因。功能富集分析表明，这些基因主要参与细胞对 IL-1 的反应、细胞因子介导的信号通路等生物学过程，以及细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、IL-17 信号通路等。构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络并分析，确定了 6 个关键基因，包括精氨酸酶 1（ARG1）、基质金属蛋白酶组织抑制因子 1（TIMP1）、诱导型一氧化氮合酶 2（NOS2）、PTGS2、细胞因子信号转导抑制因子 3（SOCS3）和白细胞介素 1β（IL1B）。
- 关键基因表达验证：在金黄色葡萄球菌诱导的小鼠骨髓炎模型中，经苏木精 - 伊红（HE）染色和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，发现骨髓炎组炎症浸润和破骨细胞数量明显增加。ELISA 检测显示，骨髓炎组血清中肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1β 和 IL-6 等炎症因子水平升高，铁死亡相关蛋白 GPX4 和 SLC7A11 表达降低，铁、活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高，谷胱甘肽（GSH）水平降低。RT-qPCR 结果表明，骨髓炎组中 6 个关键基因的 mRNA 表达水平均升高。
- PTGS2 抑制剂的作用：使用 PTGS2 抑制剂艾瑞昔布（etoricoxib）处理小鼠，发现可抑制 PTGS2 的 mRNA 和蛋白质表达，减少炎症浸润和破骨细胞数量，降低血清中 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平，表明 PTGS2 在骨髓炎炎症反应中起重要作用。
- PTGS2 沉默对细胞功能的影响：在 LPS 诱导的 MC3T3-E1 细胞模型中，转染 si-PTGS2 沉默 PTGS2 表达。结果显示，沉默 PTGS2 可促进细胞活力，抑制细胞凋亡和炎症反应，降低 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 等炎症因子水平。
- PTGS2 与 IL-17A 信号通路的关系：通过生物信息学分析发现 PTGS2 与 IL-17A 信号通路相关。在 LPS 诱导的 MC3T3-E1 细胞中，沉默 PTGS2 可抑制 IL-17A 和 ACT1 蛋白表达，表明 PTGS2 沉默可抑制 IL-17A 信号通路。进一步研究发现，IL-17A 干预可抵消 PTGS2 沉默对细胞行为的影响，而司库奇尤单抗（secukinumab，IL-17 信号通路抑制剂）与 PTGS2 沉默联合处理可更有效地抑制炎症和铁死亡。
- PTGS2 沉默对铁死亡的影响：沉默 PTGS2 可降低 LPS 诱导的 MC3T3-E1 细胞中铁、ROS 和 MDA 水平，升高 GSH 水平，增加 GPX4 和 SLC7A11 蛋白表达。IL-17A 处理则会逆转这些变化，而司库奇尤单抗与 PTGS2 沉默联合处理对铁死亡的抑制作用更强，表明 PTGS2 沉默通过阻断 IL-17A 信号通路抑制铁死亡。
研究结论表明，PTGS2 在金黄色葡萄球菌诱导的小鼠骨髓炎模型和 LPS 诱导的 MC3T3-E1 细胞模型中表达升高。沉默 PTGS2 可通过抑制 IL-17A 信号通路，减轻骨髓炎中的炎症、氧化应激和铁死亡。此外，研究还发现 ARG1、TIMP1、NOS2、SOCS3 和 IL1B 在金黄色葡萄球菌诱导的骨髓炎中也呈上调表达。
该研究具有重要意义。一方面，它揭示了 PTGS2 在骨髓炎发生发展中的关键作用及相关分子机制，为深入理解骨髓炎的发病机制提供了新的视角。另一方面，研究结果提示 PTGS2 可能成为治疗金黄色葡萄球菌诱导的骨髓炎的潜在靶点，为开发新的治疗策略提供了理论依据。然而，该研究也存在一定局限性，如主要聚焦于 PTGS2，且研究模型与人体实际情况可能存在差异，后续还需要更多临床研究进行验证。未来，研究人员可进一步探索其他潜在的调节因子和信号通路，为骨髓炎的治疗带来更多突破。
