TFAM缺失诱导线粒体DNA泄漏并通过cGAS-STING通路介导肠缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对肠缺血再灌注损伤(IIR)的分子机制展开探索，发现线粒体转录因子A(TFAM)缺失导致线粒体DNA(mtDNA)泄漏，激活cGAS-STING通路，加剧炎症反应和组织损伤。通过小鼠模型和细胞实验证实，TFAM过表达可稳定mtDNA并抑制该通路，为IIR治疗提供新靶点。成果发表于《Inflammation》，为临床干预提供理论依据。

　　

肠缺血再灌注损伤（IIR）是临床常见的危重症，常导致全身炎症反应和多器官功能障碍，但其分子机制尚未完全阐明。尤其令人困惑的是，为何再灌注过程反而会加剧组织损伤？这一现象背后是否存在特定的信号通路调控？近年来，线粒体功能障碍与先天免疫通路的关联成为研究热点，但线粒体DNA（mtDNA）如何参与IIR损伤仍不清楚。

武汉大学人民医院的研究团队在《Inflammation》发表论文，揭示了TFAM（线粒体转录因子A）缺失通过mtDNA-cGAS-STING轴加剧IIR损伤的新机制。研究发现，IIR过程中TFAM表达下调导致mtDNA稳定性破坏，泄漏的mtDNA激活cGAS-STING通路，触发炎症风暴。通过构建STING基因敲除小鼠和线粒体DNA清除细胞模型，证实抑制该通路可显著减轻损伤。这一发现为IIR治疗提供了新的干预靶点。

研究主要采用以下技术方法：建立小鼠肠系膜动脉夹闭IIR模型和HT-29细胞缺氧复氧（HR）模型；通过透射电镜观察线粒体超微结构；使用EthBr处理构建mtDNA缺失的p⁰细胞；建立小肠类器官培养体系评估干细胞功能；采用Western blot和qPCR分析通路蛋白及炎症因子表达。

研究结果
肠缺血再灌注损伤激活cGAS-STING通路
通过小鼠IIR模型发现，肠组织出现绒毛水肿脱落，氧化应激标志物MDA和乳酸显著升高。透射电镜显示线粒体嵴结构破坏，伴随STING-TBK1-IRF3通路磷酸化增强，提示mtDNA泄漏可能激活该通路。

mtDNA通过结合cGAS激活STING通路
HT-29细胞HR模型显示，cGAS与线粒体标志物TOM20共定位增加。外源mtDNA转染可诱导TBK1磷酸化，而cGAS抑制剂RU.521能阻断这一效应，证实mtDNA通过cGAS-STING轴加剧细胞损伤。

STING缺失减轻炎症反应
STING^-/-小鼠IIR后肠组织损伤评分降低，凋亡细胞减少，生存率提高。类器官实验进一步显示，STING缺失可保护肠干细胞免受HR损伤，维持增殖能力。

TFAM通过稳定mtDNA发挥保护作用
RNA-seq分析发现IIR后TFAM表达显著下调。过表达TFAM能减少胞浆mtDNA泄漏，抑制cGAS-STING通路激活，降低炎症因子IL-6、TNF-α水平，证实TFAM是维持mtDNA稳定的关键分子。

结论与意义
该研究首次阐明TFAM-mtDNA-cGAS-STING轴在IIR中的核心作用：缺血再灌注导致TFAM下调→mtDNA稳定性破坏→胞浆mtDNA泄漏→cGAS识别mtDNA→STING-TBK1-IRF3通路激活→炎症因子释放→组织损伤。这一发现不仅深化了对IIR机制的理解，更提出了三重干预策略：靶向增强TFAM表达、清除胞浆mtDNA或阻断STING信号。研究团队建立的肠类器官模型为药物筛选提供了新平台，而STING抑制剂的应用前景尤其值得期待。未来研究可进一步探索TFAM调控表观遗传修饰的机制，以及该通路与其他细胞死亡方式（如焦亡）的交互作用。