综述：靶向儿童脑肿瘤微环境的治疗策略

这篇综述聚焦儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤治疗困境，系统探讨了髓母细胞瘤(MB)和弥漫性中线胶质瘤(DMG)的独特肿瘤微环境(TME)特征，对比了成人TME的差异，并评述了当前靶向TME的递药策略（如免疫检查点抑制剂ICI）的临床局限性，强调建立精准转化模型对开发儿童特异性疗法的重要性。

　　

Abstract

儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤作为最常见的实体恶性肿瘤，长期占据儿童肿瘤相关死亡首位。当前标准治疗（手术切除+放化疗）虽对部分病例有效，但常伴随严重的远期副作用。值得注意的是，在成人肿瘤中取得突破的免疫检查点抑制剂(ICI)等靶向肿瘤微环境(TME)的疗法，在儿童脑肿瘤中却普遍失效——这凸显了儿童TME的特殊性。

独特的儿科TME生物学特征

髓母细胞瘤(MB)和弥漫性中线胶质瘤(DMG)的TME呈现显著异质性： - MB的TME富含促肿瘤生长的神经元突触网络，其Wnt和Shh信号通路异常激活； - DMG（尤其是桥脑弥漫内生型胶质瘤DIPG）的TME以H3K27M组蛋白突变驱动免疫抑制特性，血脑屏障(BBB)完整性更高。 与成人相比，儿童TME中髓系细胞浸润模式、细胞外基质组成及血管生成因子表达谱存在本质差异，这直接影响了治疗响应。

靶向递送策略的挑战与突破

¹局部递送：对流增强给药(CED)在DIPG模型中显示出跨越BBB的潜力，但导管植入的侵袭性限制临床应用； ²纳米载体：pH响应型脂质体在MB动物模型中实现TME特异性药物释放，载药效率达68±5%； ³免疫调节：针对CD47-SIRPα轴的阻断剂在DMG类器官中诱导巨噬细胞吞噬活性提升3.2倍，但全身给药引发血液毒性。

临床转化路径

现有临床前模型（如基因工程小鼠、患者来源异种移植PDX）仍难以完全模拟儿童TME的动态演变。近期开发的3D生物打印模型整合了患者特异性血管网络，在预测药物分布方面显示出92%的临床相关性。正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，TME响应型溶瘤病毒ONC-201通过脑室内注射在复发性DIPG患儿中展现出可控的安全性特征。

Graphical Abstract

关键研发路径包括： - 基于单细胞测序解析TME细胞亚群互作 - 开发BBB穿透性递送载体（如外泌体偶联物） - 建立具有免疫组分的人源化模型 BioRender示意图显示，优化给药途径（鼻腔-脑途径、聚焦超声开放BBB）与TME特异性载体设计的协同，可能是未来突破方向。