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这篇综述聚焦家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），探讨其新型治疗方法。主要研究靶向载脂蛋白 C3（APOC3）和血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）的反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）疗法，评估疗效与安全性，展望基因编辑治疗前景。
家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）概述
FCS 是一种罕见的遗传性疾病，每百万人中约有 1 - 9 例。它遵循常染色体隐性遗传模式，主要由脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的功能缺失（LOF）变异引起，占病例的 60 - 80%。此外，LPL 辅因子相关基因，如载脂蛋白 C2（APOC2）、载脂蛋白 A5（APOA5）、脂肪酶成熟因子 1（LMF1）和糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白 1（GPIHBP1）的遗传变异，也会导致脂肪分解活性缺失12。
FCS 通常在儿童期发病，常见症状包括反复腹痛、胰腺炎发作、疹性黄瘤、视网膜脂血症、肝脾肿大以及血清呈乳糜状。由于对该疾病的认识和了解有限，诊断往往延迟，患者面临诸多临床和心理社会挑战，严重影响生活质量、就业机会和社会交往3。
FCS 与其他严重高甘油三酯血症，如多因素乳糜微粒血症（MCM），在临床症状和血清甘油三酯（TG）水平上存在重叠，鉴别诊断具有挑战性。为此，开发了多种评分系统，以辅助区分 FCS 与其他类似疾病，帮助指导治疗决策45。
当前 FCS 的治疗方法
FCS 治疗的主要目标是预防胰腺炎发作。饮食调整是治疗严重高甘油三酯血症（sHTG）的基石，通过限制饮食脂肪摄入至每日总热量的 5 - 10%，并摄入中链 TG，可帮助减少乳糜微粒的产生。然而，长期维持这种严格的饮食限制对患者，尤其是年轻患者来说，极具挑战性6。
常规的降甘油三酯疗法对 FCS 大多无效。他汀类药物主要降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C），对 TG 的影响有限；贝特类药物通过激活 PPAR - α 发挥作用，但依赖功能性 LPL，在 FCS 患者中效果不佳；烟酸（维生素 B3）的作用机制也依赖 LPL 介导的 TG 清除，对 FCS 疗效甚微；高剂量（≥4g / 天）的 ω - 3 脂肪酸虽有一定疗效，但仍不足以有效控制 FCS789。
由于常规疗法效果不佳，目前饮食脂肪限制（<10 - 20g / 天）仍是 FCS 治疗的主要手段。但这远远不能满足临床需求，急需更有效的治疗方法10。
治疗 FCS 的新兴治疗靶点
载脂蛋白 C - III（ApoC - III）和血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）在脂质代谢中发挥关键作用。ApoC - III 由 APOC3 基因编码，通过降低 LPL 活性，阻碍 TG 水解，延迟 TG 清除，并促进肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）分泌，从而升高血浆 TG 水平。ANGPTL3 是肝脏合成的蛋白质，主要通过抑制 LPL 和内皮脂肪酶（EL）来调节脂质代谢。携带 APOC3 和 ANGPTL3 基因 LOF 变异的个体，血脂水平更低，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险也降低。因此，它们成为治疗 sHTG，包括 FCS 的有前景的治疗靶点111213。
针对 APOC3 的治疗干预
反义寡核苷酸（ASO）疗法
- 沃兰索森（Volanesorsen）：沃兰索森是一种第二代 2′ - O - 甲氧基乙基（2′ - MOE）嵌合 ASO，可抑制 APOC3 mRNA 翻译。临床前模型显示，该疗法可使 ApoC - III 降低 60 - 98%，早期人体研究中，健康志愿者的 ApoC - III 降低了 70%。在多项临床试验中，沃兰索森显著降低了高甘油三酯血症患者的 TG 水平。例如，在针对 FCS 患者的随机、安慰剂对照的 3 期 APPROACH 研究中，患者接受每周皮下注射沃兰索森（300mg），TG 水平持续降低 77%，而安慰剂组升高 18%。常见的不良事件包括注射部位反应和血小板减少。尽管沃兰索森在降低 TG 和减少急性胰腺炎事件方面有一定效果，但血小板减少限制了其使用141516。
- 奥列扎森（Olezarsen）：奥列扎森是一种靶向 APOC3 mRNA 的 ASO，与 N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合，可增强肝脏特异性药物递送。在 1 期临床试验中，无论是单剂量还是多剂量给药，奥列扎森都表现出良好的耐受性，并显著降低了 ApoC - III 和 TG 水平。在后续针对不同患者群体的研究中，奥列扎森在降低 TG、ApoC - III 以及其他脂质指标方面效果显著，且安全性良好，无血小板减少或肝酶显著升高的情况。目前，奥列扎森正处于多项针对 sHTG 和 FCS 的临床试验中，其在降低 FCS 患者 TG 水平和胰腺炎发病率方面的效果显著，已提交 FDA 审批171819。
小干扰 RNA（siRNA）疗法
- 普洛扎西然（Plozasiran）：普洛扎西然是一种研究中的新型 siRNA 疗法，通过抑制 APOC3 表达降低 ApoC - III 水平。在 1 期临床试验中，单剂量皮下注射普洛扎西然，可使不同程度高甘油三酯血症患者的 TG 显著降低，同时 HDL - C 水平升高，且未观察到严重不良事件。在 2 期 SHASTA - 2 试验和 3 期 PALISADE 研究中，普洛扎西然在降低 TG、ApoC - III 水平，减少急性胰腺炎发病率方面效果显著，安全性良好，但部分糖尿病或糖尿病前期患者出现了高血糖症状。普洛扎西然为 sHTG 和 FCS 的治疗带来了新的希望202122。
以 ANGPTL3 为治疗靶点
单克隆抗体疗法
- 依维那单抗（Evinacumab）：依维那单抗是一种针对 ANGPTL3 的单克隆抗体，可降低总胆固醇、LDL - C、HDL - C 和 TG 水平，已获批用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。在针对不同患者群体的研究中，依维那单抗对 HoFH 患者的 LDL - C 降低效果显著。然而，在 FCS 患者中，由于依维那单抗的疗效依赖于残余 LPL 活性，FCS 患者的 TG 水平无显著下降。后续针对 sHTG 且有急性胰腺炎病史患者的 2 期试验，因招募困难和赞助商决策而终止232425。
ASO 疗法
- 武帕诺森（Vupanorsen）：武帕诺森是一种 GalNAc 结合的 ASO，可抑制 ANGPTL3 mRNA，减少蛋白合成。在 1 期和 2 期临床试验中，武帕诺森降低了 TG、ANGPTL3 以及其他脂质指标水平。但高剂量（80mg Q4W）使用时，会导致肝脏脂肪增加和肝酶升高，最终其开发项目因肝毒性问题而终止262728。
siRNA 疗法
- 佐达西然（Zodasiran）：佐达西然是一种研究中的 siRNA 疗法，旨在沉默肝脏 ANGPTL3 表达。1 期研究显示其具有良好的安全性和有效性，可剂量依赖性地降低 ANGPTL3 和 TG 水平。在 2 期 ARCHES - 2 试验中，佐达西然显著降低了 ANGPTL3、TG、残余胆固醇以及其他脂质指标水平，安全性良好2930。
- 索尔宾西然（Solbinsiran）：索尔宾西然也是一种靶向 ANGPTL3 的 siRNA，在针对血脂异常患者的研究中，有效降低了 ANGPTL3、TG、非 HDL - C 和 apoB 水平，且降脂效果可持续较长时间，耐受性良好，仅报告了轻微不良事件3132。
未来展望：针对 APOC3 和 ANGPTL3 的基因编辑
基因编辑技术为脂质紊乱治疗带来了新的希望。APOC3 和 ANGPTL3 是基因编辑的潜在靶点，携带这两个基因 LOF 变异的个体血脂水平较低，心血管疾病风险降低。在动物模型中，CRISPR 介导的 APOC3 基因失活和 ANGPTL3 基因编辑均显示出降低血脂和抗动脉粥样硬化的效果。然而，在临床应用之前，基因编辑的长期安全性和潜在脱靶效应仍需进一步研究333435。
结论
针对血脂异常的遗传靶点研究，推动了多种创新疗法的发展，包括反义寡核苷酸、小干扰 RNA 等。这些疗法在治疗难治性高甘油三酯血症，如 FCS 方面具有一定潜力。基因编辑技术有望实现更持久的降脂效果，但在广泛临床应用之前，需通过随机试验证明其长期安全性和疗效。未来研究将探索这些新型疗法单独使用或与现有降脂策略联合使用的可能性36。
