编辑推荐：
胰腺癌（PDAC）治疗手段有限，预后差。研究人员聚焦 NEK7 开展相关研究，筛选出 NEK7 特异性焦亡基因集（NEK7-SPGS），发现其与肿瘤微环境重塑相关，还建立了预后特征模型。这为 PDAC 临床治疗提供新靶点，意义重大。
胰腺癌，这一被称为 “癌症之王” 的恶性肿瘤，长期以来让医学界束手无策。其 5 年生存率仅约 12.8%，多数患者确诊时已处于晚期，治疗效果不佳。肿瘤微环境（TME）在胰腺癌的发展和转移中起着关键作用，然而，目前针对 TME 的有效治疗策略极为匮乏。同时，虽然焦亡（一种程序性细胞死亡方式）在肿瘤发展中的作用逐渐受到关注，但与胰腺癌相关的焦亡机制及潜在治疗靶点仍有待深入挖掘。在这样的背景下，为了探寻新的治疗靶点和策略，改善胰腺癌患者的预后，来自河北医科大学第二医院、北京大学深圳医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Functional & Integrative Genomics》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过高通量转录组测序（RNA-seq）结合基因集富集分析（GSEA），对胰腺癌进行研究。同时，利用 TCGA 数据库和 GTEx Portal 进行生物信息数据挖掘。此外，还开展了体内实验，将胰腺癌细胞移植到裸鼠体内进行观察 。
研究结果如下：
- 筛选 NEK7 特异性焦亡基因集：研究人员利用 RNA 干扰技术分别下调胰腺癌（PDAC）细胞系中 NEK6 和 NEK7 的表达，接着进行高通量转录组测序，以探究基因表达模式的变化。通过分析，筛选出了 NEK7 特异性的靶基因，并进一步利用 GSEA 分析确定了与焦亡相关的候选基因集。最终，得到了由 7 个基因（CARF、EEF1A1P16、GOLM2、MEMO1P1、SCAMP1、TNFSF13 和 ZSCAN31）组成的 NEK7 特异性焦亡基因集（NEK7-SPGS）。经数据库验证，这些基因在胰腺癌组织和正常组织中的表达存在显著差异，且具有较高的诊断价值12。
- NEK7-SPGS 与 T 辅助细胞浸润相关：研究人员借助 TCGA 数据库的 RNA 表达数据集，对 NEK7-SPGS 相关基因进行分析。基因本体分析显示，这些基因功能与胰腺分泌及 NABA 相关通路高度相关，暗示其可能参与胰腺癌 TME 重塑。进一步研究发现，NEK7-SPGS 与 T 辅助细胞浸润呈正相关，高表达 NEK7-SPGS 的肿瘤组织中 T 辅助细胞免疫浸润水平更高3。
- NEK7-SPGS 与肿瘤微环境及炎症反应的关系：根据 NEK7-SPGS 的表达水平，研究人员对胰腺癌肿瘤样本进行聚类分析，发现 NEK7-SPGS 参与调节胰腺癌的 TME 和炎症反应。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA），也证实了这一结论。此外，研究还表明，NEK7-SPGS 可能通过炎性小体 / 焦亡途径调节 TME 中的 T 辅助细胞，且 T 辅助细胞免疫浸润水平与 NLRP3 RNA 表达水平高度相关456。
- 建立并验证 NEK7-SPGS 相关预后特征：研究人员将 TCGA 数据集中的胰腺癌肿瘤样本分为训练队列和测试队列，通过 LASSO 回归等方法建立了 NEK7-SPGS 相关的预后特征模型。生存分析表明，高风险组患者的生存情况明显差于低风险组，且该模型在预测患者 1 - 、3 - 和 5 - 年生存率方面具有较高的准确性和稳定性78。
- NEK7-SPGS 相关预后特征与化疗敏感性：研究人员利用 pRRophetic 算法预测了 NEK7-SPGS 相关预后特征在高、低风险组患者中的化疗敏感性。结果显示，吉西他滨和紫杉醇等化疗药物在高、低风险组中的半最大抑制浓度（IC50）存在显著差异，高风险组患者对这些药物的化疗敏感性较低910。
- SCAMP1 抑制胰腺癌进展：作为 NEK7-SPGS 的成员，SCAMP1 的作用备受关注。研究人员下调 CFPAC-1 和 KP-3 细胞中 SCAMP1 的表达后发现，细胞的迁移和侵袭能力明显受到抑制。在体内实验中，SCAMP1 下调也抑制了胰腺癌的进展，并且敲低 SCAMP1 可显著提高胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性1112。
在讨论部分，研究人员指出，本研究筛选出的 NEK7-SPGS 对调节 T 细胞浸润和炎症反应、重塑 TME 具有重要意义。NEK7 作为 NLRP3 炎性小体的关键组成部分，在焦亡发生中起重要作用。虽然 NEK6 与 NEK7 序列相似性高，但二者在胰腺癌预后及焦亡中的作用却截然不同。同时，TME 中的慢性炎症和免疫反应对胰腺癌的发展影响重大，NEK7-SPGS 与 NLRP3 表达水平显著相关，暗示其可能参与调节 NEK7-NLRP3 结合或处于其下游。然而，本研究也存在一定局限性，主要集中在对 NEK7-SPGS 基因集生物学功能的探索，缺乏对单个基因在胰腺癌中作用的细胞和动物实验，多数基因在胰腺癌中的表达特征和具体功能尚不清楚。未来，研究人员将在后续研究中进一步深入探讨这些问题。
总的来说，这项研究从新的视角探索了 NEK7 在胰腺癌焦亡和肿瘤微环境重塑中的作用，为胰腺癌的临床治疗提供了潜在的新靶点，具有重要的理论和实践意义，有望为胰腺癌患者带来新的希望。
