综述：胆固醇稳态失调在癌症发病机制中的作用

这篇综述系统阐述了胆固醇代谢失衡（涉及HMGCR、SREBP、ABCA1等关键因子）如何通过影响肿瘤微环境（TME）、ATP结合盒转运体（ABC transporters）功能及细胞信号通路（如Wnt/β-catenin、mTORC1），进而促进癌症进展。文章强调靶向胆固醇代谢与膜胆固醇相关蛋白（如ABCA1、NPC1）可作为新型抗癌策略，并探讨了其在免疫调节（如TAMs、CD8+ T细胞）中的双重作用。

　　

胆固醇：从细胞膜守护者到癌症帮凶

胆固醇作为哺乳动物细胞膜的核心成分，不仅维持膜流动性和完整性，更通过代谢重编程在癌症中扮演复杂角色。早期研究发现注射胆固醇可促进小鼠移植瘤生长，而现代研究揭示肿瘤细胞通过上调胆固醇合成（如HMGCR）、摄取（LDLR）和储存（SOAT1）满足其增殖需求，形成独特的代谢依赖性。

胆固醇代谢的癌症特异性重编程

不同癌症类型呈现差异化的胆固醇代谢模式：三阴性乳腺癌（TNBC）和结肠癌干细胞中胆固醇合成增强，而肺癌则显示相反趋势。关键酶HMGCR和SQLE的过度激活、SREBP转录因子的失调，以及溶酶体胆固醇转运蛋白NPC1的过表达（见于肝癌、胃癌），共同驱动肿瘤恶性进展。值得注意的是，胆固醇衍生物如27-羟基胆固醇可通过雌激素受体途径促进乳腺癌转移。

ABC转运体：胆固醇外排的双刃剑

ABCA1作为胆固醇外排核心蛋白，其功能具有癌症类型依赖性：在雌激素受体阳性乳腺癌中发挥抑癌作用，而在TNBC和黑色素瘤中却促进侵袭（通过调控磷酸化黏着斑激酶p-FAK定位）。ABCG1通过维持肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制表型促进免疫逃逸，而ABCA3在非小细胞肺癌（NSCLC）中的高表达预示不良预后。

胆固醇-信号通路的致癌联盟

胆固醇直接激活Hedgehog通路关键蛋白Smoothened（SMO），并通过脂筏微域调控RTK（如EGFR）信号转导。溶酶体胆固醇通过SLC38A9-NPC1复合物激活mTORC1，促进肿瘤生长。最新研究发现，Wnt/β-catenin通路在胰腺癌中可被胆固醇通过Frizzled 5受体特异性激活。

肿瘤免疫微环境的胆固醇博弈

胆固醇代谢深刻影响抗肿瘤免疫：
• CD8⁺ T细胞中ACAT1缺失可增强TCR信号和IFN-γ分泌
• ABCA1/ABCG1缺陷的TAMs转变为抗肿瘤表型
• 肝癌中胆固醇外排导致CD8⁺ T细胞浸润减少和PD-1治疗抵抗

治疗策略与未来方向

现有证据支持靶向胆固醇代谢的多重价值：他汀类药物（HMGCR抑制剂）可降低癌症死亡率，而SOAT1抑制剂和NPC1阻滞剂（如千金藤素）显示出抗转移潜力。联合免疫检查点抑制剂（抗PD-1）与胆固醇代谢调节剂（如LXR激动剂）可能破解当前免疫治疗耐药难题。

该领域仍存关键问题：胆固醇干预的时机依赖性、循环肿瘤细胞的特异性代谢特征，以及如何平衡全身胆固醇调控与肿瘤特异性靶向。深入解析胆固醇代谢异质性将推动精准抗癌策略的发展。