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头颈鳞状细胞癌（HNSCC）严重威胁公众健康，治疗困境亟待突破。研究人员聚焦 KDM4C 与 GATA1，探究其对 HNSCC 血红素代谢及肿瘤进展的影响。结果发现二者协同调控 FECH，KDM4 抑制剂可抑制肿瘤。这为 HNSCC 治疗提供新靶点和策略。
在癌症的世界里，头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是个令人头疼的 “狠角色”。它是全球第六大常见癌症，由于遗传不稳定，常常悄无声息地发展，等到被发现时，往往已经到了晚期。即便医学不断进步，HNSCC 患者的中位总生存期仍不到一年，这就像一道难以跨越的鸿沟，横亘在患者和健康之间。为了找到攻克这一难题的钥匙，来自国立清华大学等机构的研究人员展开了一场意义重大的探索。
一直以来，癌症的治疗面临着诸多挑战，HNSCC 更是如此。它的高死亡率和难治性，让医生和患者都倍感压力。此前的研究虽然揭示了一些癌症发展的机制，但对于 HNSCC 中关键的调控机制，尤其是与代谢相关的部分，了解还十分有限。血红素代谢在癌症进程中扮演着重要角色，可在 HNSCC 里，它是如何被调控的，又与肿瘤的生长、转移有着怎样的联系，都是亟待解答的谜题。
研究人员敏锐地察觉到 KDM4C 和 GATA1 这两个 “神秘分子” 或许是解开谜题的关键。于是，他们围绕这两个分子，展开了一系列深入研究。最终，他们发现了一条关键的调控轴 ——KDM4C/GATA1-FECH 轴，这条轴在 HNSCC 的发展中起着至关重要的作用。同时，他们还发现抑制 KDM4C 能够有效减缓癌症的进程，这一发现为 HNSCC 的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上，为癌症研究领域注入了新的活力。
在这场科研之旅中，研究人员运用了多种先进的技术方法。RNA 测序（RNA-seq）帮助他们分析基因表达的变化，从而找到 KDM4C 调控的基因；染色质免疫沉淀测序（CUT&Tag-seq）则让他们了解 KDM4C 在基因组上的结合位点；免疫沉淀（IP）实验验证了 KDM4C 与 GATA1 之间的相互作用；动物模型实验，如斑马鱼异种移植和小鼠异种移植模型，直观地展示了相关分子对肿瘤生长和转移的影响。此外，研究还使用了来自台北荣民总医院的 85 例石蜡包埋的人类 HNSCC 组织样本进行免疫组织化学分析，从临床样本层面揭示了 KDM4C 和 GATA1 的表达与疾病的关系。
下面让我们详细看看研究的具体成果。
- KDM4C 高表达与 HNSCC 不良预后相关并促进癌症进展：研究人员利用 Kaplan-Meier Plotter 在线工具和 TCGA 数据分析发现，KDM4C 高表达与 HNSCC 患者较差的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）显著相关。在细胞模型实验中，通过慢病毒敲低 KDM4C 表达后，SAS-LN 和 FaDu 细胞的伤口愈合能力、迁移和侵袭能力以及在小鼠体内的肿瘤生长能力均明显受到抑制，这表明 KDM4C 在促进 HNSCC 转移和肿瘤生长方面发挥着重要作用。
- KDM4C 和 GATA1 共同调控 HNSCC 中的血红素代谢基因：对 KDM4C 敲低的 SAS 细胞进行 RNA-seq 和基因集富集分析（GSEA），发现血红素代谢途径显著下调。进一步研究发现，GATA1 是与血红素代谢基因集相关的关键转录因子。通过 CUT&Tag-seq 分析，确定了 KDM4C 在基因组上的结合位点，其主要集中在转录起始位点（TSS）附近。综合分析表明，KDM4C 和 GATA1 共同调控血红素代谢基因，如 FECH 和 E2F2。ChIP-qPCR 和 qRT-PCR 实验也证实，KDM4C 敲低会降低 GATA1 在 FECH 和 E2F2 启动子区域的结合，增加抑制性的 H3K9me3标记沉积，进而降低这些基因的表达。此外，分析 TCGA HNSCC 数据集发现，血红素代谢与肿瘤增殖和转移相关，高 GATA1 表达与较差的无复发生存期相关，KDM4C 和 GATA1 共上调与更差的总生存期相关。
- KDM4C 与 GATA1 相互作用：免疫沉淀（IP）实验表明，KDM4C 和 GATA1 在 HEK293T 细胞、SAS 细胞和 FaDu 细胞中均能相互作用。通过构建 KDM4C 和 GATA1 的截断突变体进行 IP 实验，确定了 KDM4C 的 C 末端区域和 GATA1 的 N 末端区域对于二者的相互作用至关重要。对接分析显示，KDM4C 的 Tudor 结构域与 GATA1 的 N 端锌指（NZF）区域主要通过氢键和静电相互作用结合，为二者的相互作用提供了结构基础。
- KDM4C/GATA1-FECH 轴促进 HNSCC 进展：敲低 FECH 会显著抑制 SAS 和 FaDu 细胞的迁移、侵袭和增殖能力。在 KDM4C 或 GATA1 敲低的细胞中过表达 FECH，能够恢复细胞的侵袭和增殖能力。使用 siRNA 介导的 KDM4C 和 GATA1 敲低实验也得到了类似的结果，进一步证实了 KDM4C/GATA1-FECH 轴在 HNSCC 进展中的关键作用。
- HNSCC 中 KDM4C 高表达与不良预后及 GATA1 共表达相关：对 85 例口腔癌标本进行免疫组织化学（IHC）分析，发现 KDM4C 和 GATA1 的表达水平在晚期 HNSCC 患者中更高，且二者的表达与临床参数（如 pN、pM 和 pStage）显著相关。Kaplan-Meier 生存分析显示，高 KDM4C 或 GATA1 表达的患者预后较差，二者共高表达的患者预后更差。此外，ROC 分析表明，KDM4C 和 GATA1 可作为 HNSCC 有效的诊断标志物。
- 杨梅素及其类似物 22S0 抑制 KDM4 可抑制 HNSCC 进展：杨梅素和 22S0 对 SAS-LN 和 FaDu 细胞具有细胞毒性，能够抑制 KDM4 活性，增加 H3K9me3水平，下调血红素代谢基因（FECH 和 E2F2）的表达。在斑马鱼异种移植实验和 SAS 异种移植小鼠模型中，杨梅素、22S0 和多西他赛均能显著抑制细胞转移和肿瘤生长，且 22S0 抑制肿瘤生长的效果显著优于对照组，表明 KDM4 抑制剂具有潜在的治疗 HNSCC 的能力。同时，研究发现 KDM4C 在调节血红素代谢基因方面具有特异性，其对血红素代谢基因的下调作用主要由 KDM4C 介导。
综上所述，这项研究深入揭示了 KDM4C/GATA1-FECH 轴在 HNSCC 中的重要作用机制。KDM4C 和 GATA1 相互作用，通过调控血红素代谢基因的表达，促进肿瘤的生长和转移。抑制 KDM4C 的活性，可以有效抑制肿瘤的进展。这不仅为我们理解 HNSCC 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 HNSCC 的新型治疗策略提供了理论依据和潜在的治疗靶点。未来，有望基于这些发现，进一步探索更有效的治疗方案，为 HNSCC 患者带来更多的希望。
