炎症相关长链非编码 RNA LOC339803：神经元损伤与线粒体功能障碍的关键纽带

本文聚焦长链非编码 RNA（lncRNA）LOC339803，研究其在神经元细胞中的作用。发现它在神经元和肠道细胞功能不同，通过与 HK2 蛋白互作影响线粒体完整性，与多发性硬化症（MS）发病相关，有望成为 MS 的治疗靶点和生物标志物。

　　

研究背景

过去几十年，全基因组关联研究（GWAS）和免疫芯片定位识别出众多自身免疫疾病（AID）位点，但遗传证据在药物研发中的应用受限，因其多位于非编码基因组区域且效应量小。近年来，人们发现疾病相关单核苷酸多态性（SNPs）在长链非编码 RNA（lncRNAs）中富集，lncRNAs 参与多种细胞过程，对其研究有助于理解复杂疾病发病机制并开发新疗法。

自身免疫疾病影响超 7% 的人口，由遗传和环境因素共同作用引发。异常的细胞因子反应导致慢性炎症和组织破坏，目前仍缺乏有效治疗方法。研究 AID 相关 SNP 在 lncRNA 上的作用，是探索疾病特异性疗法的有前景的方向。

此前研究发现 lncRNA LOC339803在肠道炎症性疾病中起促炎作用，其所在区域与多种免疫疾病相关，包括多发性硬化症（MS）。MS 是影响中枢神经系统的慢性 AID，发病机制不明，急需新的疾病标志物和靶向疗法。鉴于 lncRNAs 在大脑中具有细胞和组织特异性表达及重要功能，本研究旨在探究 LOC339803 在 MS 疾病发展中的作用及作为治疗靶点的潜力。

研究结果

1. 炎症相关的LOC339803在人类皮质样本和 MS 中的表现：LOC339803所在的 2q15 基因组区域与多种免疫疾病相关，包括 MS。该区域的 MS 相关 SNP rs1177228 与肠道炎症相关 SNP rs11498 存在关联，且不同基因型在肠道疾病和 MS 中的风险作用相反。研究发现 LOC339803 在脑组织中高表达，在神经元细胞中的表达高于非神经元细胞，且其表达与个体性别和年龄无关。在 MS 患者的脱髓鞘灰质中，LOC339803水平降低，表明其在 MS 患者的皮质神经元中减少。
2. LOC339803显示细胞类型特异性特征：LOC339803在不同细胞系中的表达存在差异，在人 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞系中高表达。在肠道细胞中，LOC339803通过 m⁶A 甲基化依赖机制调节 COMMD1 基因转录，但在 SH-SY5Y 细胞中，过表达或沉默 LOC339803 不影响 COMMD1 转录，说明其功能具有细胞类型特异性。m⁶A 甲基化在 HCT-15 肠道细胞中高水平存在，在 SH-SY5Y 神经元细胞中几乎检测不到，暗示其在神经元细胞中的功能可能不依赖 m⁶A 甲基化。SNP 基因型和 m⁶A 甲基化可调节 LOC339803 的二级结构，进而影响其功能。LOC339803在不同细胞类型中的亚细胞定位和结合蛋白不同，在神经元细胞中主要存在于细胞质，通过 NXF1/SRSF3 复合物介导从细胞核输出到细胞质，且该过程不依赖 m⁶A 甲基化。
3. 细胞质中的LOC339803与代谢蛋白相互作用：对与细胞质中 LOC339803 结合的蛋白进行富集分析，发现其与核糖体和代谢途径相关蛋白富集。其中，己糖激酶 2（HK2）备受关注，它参与糖酵解第一步且与线粒体膜保护有关。研究证实 LOC339803 与 HK2 蛋白结合，且该相互作用发生在细胞质。沉默 LOC339803 导致 HK2 蛋白水平降低，细胞色素 c（Cyt C）释放增加，表明其对维持线粒体完整性至关重要。LOC339803 与 HK2 的相互作用具有等位基因特异性，保护性的 LOC G 形式增强了这种相互作用，且 LOC339803 的结构对维持 HK2 蛋白水平很重要。
4. 靶向LOC339803逆转 MS 中改变的线粒体功能：降低 LOC339803 水平不仅影响 HK2 蛋白水平，还导致线粒体膜破坏，增加线粒体呼吸异常，激活 STING 通路，促进神经元细胞凋亡。RRMS 患者的 RNAseq 数据显示，LOC339803表达下调，且代谢途径相关基因表达改变。过表达 LOC339803 可增加 HK2 蛋白水平，降低 Cyt C 蛋白水平。通过分析不同药物对 LOC339803 表达的影响，发现环孢素能诱导其表达，且可逆转 MS 的疾病特征，提示其可能具有治疗 MS 的潜力。

研究讨论

本研究揭示了 lncRNA LOC339803 在神经元细胞和肠道细胞中功能差异显著，其功能受细胞环境影响，包括 m⁶A 甲基化和 SNP 基因型，这些因素影响 LOC339803 的二级结构和蛋白结合能力。LOC339803 与 HK2 的相互作用对线粒体功能和细胞稳态至关重要，沉默 LOC339803 导致 HK2 减少，Cyt C 释放增加，可能引发线粒体功能障碍和神经炎症，最终导致神经元死亡。线粒体功能障碍在 MS 发病机制中起关键作用，LOC339803 可能通过影响线粒体功能参与 MS 发展。研究还发现多种药物可诱导 LOC339803 表达，环孢素能逆转 MS 的疾病特征，表明靶向 LOC339803 调控的通路可能是治疗 MS 的有效方法。

综上所述，LOC339803 的组织特异性功能及其在 MS 发病机制中的作用，使其有望成为 MS 等复杂神经系统疾病的生物标志物和治疗靶点。未来研究应进一步阐明 LOC339803 的功能机制，探索其治疗潜力，推动神经系统疾病精准医学的发展。同时，本研究也存在一定局限性，如人脑样本量少，缺乏 LOC339803 的小鼠同源物，限制了在小鼠疾病模型中的临床前研究。