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癌症治疗面临诸多挑战，为开发新型抗癌药物，研究人员合成 1,4 - 二烷氧基萘 - 2 - 酰基或 2 - 烷基 - 咪唑鎓盐（NAIMS）衍生物，发现 4c、4e 和 4k 抑制 ERK5 激酶活性，诱导癌细胞凋亡，为癌症治疗提供新方向。
在癌症治疗领域，癌细胞的肆意生长和扩散一直是困扰医学界的难题。近年来，细胞内的细胞外信号调节激酶 5（ERK5）逐渐进入人们的视野，它在癌细胞的增殖、肿瘤的发生以及癌细胞的存活过程中都扮演着至关重要的角色，成为了极具潜力的抗癌靶点。然而，早期开发的 ERK5 抑制剂 XMD8-92 却有着明显的缺陷，它不仅会出现意料之外的反常激活现象，即抑制 ERK5 反而触发致癌信号通路，还存在脱靶效应，这些问题严重限制了其在临床治疗中的应用 。为了突破现有困境，开发出更有效的抗癌药物，韩国庆熙大学和韩国大学的研究人员展开了深入研究。
研究人员此次研究的成果发表在《Scientific Reports》上，为抗癌药物的研发带来了新的曙光。他们发现，1,4 - 二烷氧基萘 - 2 - 酰基或 2 - 烷基 - 咪唑鎓盐（NAIMS）化合物，尤其是其中的 4e，有望成为新型的 ERK5 抑制剂，为癌症治疗提供全新的思路和方向。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。化学合成技术上，合成 21 种 NAIMS 化合物；采用 MTT 检测法和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）评估化合物对细胞活力和增殖细胞核抗原（PCNA）表达的影响；利用分子对接技术研究化合物与 ERK5 的结合模式；通过激酶活性检测实验测定化合物对 ERK5 和细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）激酶活性的抑制作用；借助 DAPI 染色和流式细胞术分析化合物对细胞凋亡和细胞周期的影响。
研究人员首先合成了一系列 NAIMS 衍生物。他们以 MHJ-627 的结构为灵感来源，通过将萘环与各种咪唑或苯并咪唑衍生物相结合，成功制备出 21 种新型 NAIMS 化合物。在合成过程中，他们精心设计反应步骤，对每一步反应的条件都进行了严格把控，确保化合物的纯度和质量。
随后，研究人员对这些化合物进行了全面的评估。在结构 - 活性关系研究方面，他们测定了 21 种 NAIMS 的半数抑制浓度（IC50）和 PCNA 抑制率。结果显示，不同结构的 NAIMS 表现出不同的活性。例如，具有较长异戊氧基或正辛氧基的化合物，在抑制 PCNA mRNA 表达方面表现更为出色；咪唑鎓盐相较于苯并咪唑鎓盐，PCNA 抑制率更为稳定。像 3c 这种带有异戊氧基和苄基的咪唑鎓盐，PCNA 抑制率高达 71.7%，而同样基团的苯并咪唑鎓盐 3e 却没有 PCNA 抑制作用。在 4a - 4m 系列中，4j 的 IC50值最突出，为 5.7 μM，4k 的 PCNA 抑制率高达 70.2% 。这些结果表明，取代基的类型、位置以及电子性质等因素都会对化合物的活性产生显著影响。
在药理学研究中，研究人员以 HeLa 细胞为研究对象，对筛选出的 4c、4e 和 4k 这三种化合物进行了深入研究。激酶活性检测结果表明，这三种化合物对 ERK5 激酶活性有着显著的抑制作用，且与 XMD8-92 的抑制效果相似，但对 ERK1/2 激酶活性却没有明显影响。这一发现意义重大，因为 ERK1/2 在 ERK5 信号缺失或被抑制时，会成为细胞维持生长和增殖的旁路途径，而 4c、4e 和 4k 能够避免对 ERK1/2 的干扰，有望克服现有 ERK5 抑制剂的这一难题。同时，通过 AP-1 报告基因检测发现，这三种化合物能够显著降低 AP-1 的表达，进一步证明它们可以有效抑制 ERK5 激酶活性。在细胞凋亡和细胞周期研究方面，DAPI 染色和流式细胞术分析结果显示，4c、4e 和 4k 能够诱导 HeLa 细胞发生凋亡，并且使细胞周期阻滞在 G2/M 期。这意味着这些化合物能够有效抑制癌细胞的生长和增殖。
在计算机模拟研究中，分子建模分析详细展示了 4c、4e 和 4k 在 ERK5 ATP 结合位点的相互作用模式。4e 的异丙基与萘环之间存在 π 相互作用，这种独特的结构特征增强了其在结合位点的稳定性，使其成为最具潜力的 ERK5 抑制剂候选物。此外，对 4e 进行的计算机脱靶分析预测显示，它对主要的非 ERK5 激酶，如丝裂原活化蛋白激酶 11（MAPK11）、ERK2 和 BRAF 等，几乎没有显著的相互作用概率，这表明 4e 具有较高的选择性。通过计算结合亲和力和解离常数发现，4e 的解离常数（Kd）为 158.8 mM，结合自由能（ΔG）和对接分数（LibDock）等参数表现良好，这进一步证明了它与 ERK5 之间具有较强的结合能力和良好的相互作用。
综上所述，这项研究成功合成了 21 种 NAIMS 化合物，其中 4c、4e 和 4k 展现出良好的抗癌潜力。它们不仅能够有效抑制 ERK5 激酶活性，还能诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞。特别是 4e，其独特的结构使其在与 ERK5 的结合中表现出色，具有较高的选择性和较强的结合能力。这些研究成果为癌症治疗提供了新的潜在药物，尤其是针对那些对现有治疗方法产生耐药性的癌症，具有重要的临床应用前景。不过，目前这些研究还处于基础阶段，后续还需要进一步开展临床试验，以验证这些化合物在人体中的安全性和有效性，为最终将其应用于临床癌症治疗奠定坚实基础。
