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帕金森病（PD）中 α- 突触核蛋白（αSyn）病理传播机制不明。研究人员开发微流控平台研究其传播。结果发现 αSyn 病理逆行传播更高效，该平台为研究 PD 机制及治疗提供有力工具。
在帕金森病的神秘世界里，α- 突触核蛋白（αSyn）如同一个神秘的 “捣蛋鬼”，在大脑中肆意 “兴风作浪”。αSyn 是路易小体和路易神经突的主要成分，而路易小体和路易神经突正是帕金森病（PD）的病理标志。自 1997 年发现 αSyn 与 PD 存在紧密联系以来，科学家们一直在努力探寻它在大脑中传播的秘密。
目前，对于 αSyn 在大脑区域间的传播机制，科学界仍存在诸多争议。此前的体内和体外研究结果并不统一，有的认为是顺行传播，有的则支持逆行传播，还有的认为两者皆有。这种差异的出现，一方面是由于体外疾病模型缺乏生理相关性，另一方面是体外技术在模拟体内复杂环境时存在困难。
为了揭开 αSyn 传播机制的神秘面纱，来自英国、比利时等国的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）分化培养中脑多巴胺能（mDA）神经元，这为研究提供了生理相关的细胞模型；其次，设计并制作了微流控设备，通过独特的微通道图案实现神经元的单向轴突生长；最后，运用免疫荧光、成像分析等技术，对 αSyn 的传播进行观察和量化分析。
研究结果如下：
- 验证微流控中单向轴突生长：研究人员设计了多种微流控布局，通过实验对比发现 “fine leaves” 微通道图案在限制反向轴突生长方面效果最佳，能实现 99% 的单向轴突生长，且在长达 20 周的培养时间内，反向神经突生长的概率极低。
- 诱导和表征人 mDA 神经元中磷酸化 αSyn 病理：使用重组 αSyn 预形成纤维（PFFs）诱导成熟人 mDA 神经元形成路易样病理。实验发现，在 PFFs 接种约 30 天后，神经元中出现显著的 pSer-129-αSyn 水平，并且这些病理结构具有与路易体相关的特征，如与 p62、MAP2 等标记共定位。
- 标记的 PFFs 在逆行而非顺行方向运输：实验表明，标记的 PFFs 在微通道中主要以逆行方向运输，顺行运输很少见。将 PFFs 接种在反向腔室中，能观察到 PFFs 向正向腔室的逆行运输，而接种在正向腔室时，几乎没有顺行运输的现象。
- pSyn 病理在直接接种 PFFs 的培养物中随时间增加：在培养物中接种 PFFs 后，随着时间推移，正向腔室中的 pSyn 病理显著增加，包括病理片段数量和总面积的增加，且这种增加与神经突总面积无关。
- pSyn 病理的逆行传播比顺行传播更有效：研究发现，当 PFFs 接种在反向腔室时，非接种的正向腔室中 pSyn 病理水平较高；而接种在正向腔室时，反向腔室中的病理水平较低。量化分析表明，逆行传播的效率约为顺行传播的 4.5 倍。
- pSyn 病理在反向腔室中向神经元的传播较弱：虽然在反向腔室中观察到一些 pSyn 病理，但主要是由正向腔室起源的轴突顺行运输导致的，细胞间转移的水平较低。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功验证了新型微流控设备和方法，能够在长期培养 hiPSC 来源的神经元时保持单向轴突拓扑结构，为研究 PD 早期病理机制提供了有力工具。研究结果表明，αSyn PFFs 的逆行运输比顺行运输效率高至少 4 倍，且存在少量顺行传播的 pSyn 病理。这一结果与体内研究相符，说明该模型比以往的体外模型更接近生理条件，可用于研究潜在的 PD 治疗方法，对阻止 αSyn 聚集和传播具有重要意义。同时，研究人员也指出，未来可通过创建共培养模型，如加入星形胶质细胞和小胶质细胞，进一步完善该模型，以更好地模拟体内生理条件，深入研究 PD 发病机制及其他蛋白质病，为筛选潜在的疾病修饰治疗方法提供更有效的工具。
