氯胺酮诱导的功能连接变化：性别与阿片受体的双重调控作用

氯胺酮作为治疗神经精神疾病的快速起效药物，其作用机制不明。研究人员通过对大鼠的实验，探究阿片受体和生物性别对氯胺酮诱导的功能连接变化的影响。结果表明这些变化存在性别差异且受阿片受体调节，为深入研究氯胺酮作用机制提供依据。

　　在神经精神疾病的治疗领域，氯胺酮近年来备受关注。它作为一种亚麻醉剂量的药物，能够快速治疗包括难治性抑郁症、强迫症以及慢性疼痛等多种神经精神疾病。然而，氯胺酮发挥治疗效果的具体机制却如同迷雾一般，让科研人员难以捉摸。目前一种较为流行的假说认为，氯胺酮是通过非竞争性拮抗皮质谷氨酸能 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs）来发挥作用，但越来越多的临床和临床前证据显示，阿片系统可能在其中也扮演着重要角色。比如，使用阿片受体拮抗剂纳曲酮预处理，会对氯胺酮的抗抑郁和抗自杀效果产生影响，不过后续的研究对此结论又存在争议。这一系列不确定性，不仅让人们对氯胺酮的作用机制充满疑惑，还引发了对其滥用可能性和成瘾性的担忧。因此，深入探究氯胺酮的作用机制和安全性，成为了科研人员亟待解决的重要问题。
为了揭开这层神秘的面纱，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校（University of California, San Francisco）等机构的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上，为我们进一步理解氯胺酮的作用机制提供了重要线索。
研究人员采用了药理学功能超声成像（pharmaco-fUSI）这一前沿技术。该技术基于神经血管耦合原理，就像是给大脑装上了一个高分辨率的 “动态摄像头”，能够在清醒且自由活动的啮齿动物身上，获取与功能磁共振成像（fMRI）相媲美的成像数据，从而高灵敏度、高时空分辨率地捕捉大脑的活动变化。研究以大鼠为实验对象，分别对雄性和雌性大鼠进行不同处理，一组给予纳曲酮（一种阿片受体拮抗剂）预处理，另一组给予生理盐水（vehicle）预处理，之后再注射氯胺酮，通过这种对比方式来观察阿片受体和生物性别在氯胺酮诱导的大脑功能连接变化中所起的作用。
研究结果如下：

1. 亚麻醉氯胺酮对大脑功能连接的瞬时调节作用：研究人员通过对 11 个双侧感兴趣区域（ROIs）的分析发现，氯胺酮能够引起大脑功能连接的广泛变化，这种变化在功能同源的对侧区域和岛叶皮质最为显著。并且，这些变化是暂时的，在氯胺酮注射 40 分钟后几乎完全恢复。例如，在基线时，大脑功能连接在感觉（S1）和运动（M1、M2）皮质以及基底神经节区域呈现出高相关性，而氯胺酮注射后，这些区域的相关性发生了改变。同时，研究还证实了使用 pharmaco-fUSI 技术能够可靠地在重复实验中对功能连接进行成像，这为后续研究提供了技术保障。
2. 阿片受体阻断对氯胺酮诱导的功能连接变化的性别差异调节：研究表明，纳曲酮对氯胺酮诱导的功能连接变化的调节存在性别差异。在雄性大鼠中，这种调节作用更为明显，涉及多个脑区的功能连接变化，如内侧前额叶皮质（mPFC）和岛叶等区域；而在雌性大鼠中，调节作用相对较弱。进一步对去势雄性大鼠的研究发现，与完整雄性大鼠相比，其功能连接变化受纳曲酮调节的区域数量减少，这表明性激素可能在其中起到了一定作用。
3. 内侧前额叶皮质的种子连接和区域同质性变化：内侧前额叶皮质（mPFC）是大脑默认模式网络（DMN）的关键节点，对维持大脑正常功能至关重要。研究发现，氯胺酮对 mPFC 的功能连接和区域同质性的影响因性别而异，且受阿片受体调节。在雄性大鼠中，氯胺酮部分减弱了 mPFC 种子区域内的相关性，同时增强了与其他 mPFC 区域的相关性；在雌性大鼠中，氯胺酮则增加了种子区域与多个脑区的连接性。此外，通过计算肯德尔和谐系数（KCC）评估区域同质性发现，氯胺酮在雄性大鼠的某些脑区（如 IL 和 CPu）引起了显著的 KCC 变化，且这种变化受纳曲酮调节。
4. 氯胺酮诱导的动态功能连接和大脑状态转换：研究人员利用动态功能连接分析方法，发现氯胺酮在雄性大鼠中会使大脑状态向最不连接的状态转变，且这种转变受阿片受体和生物性别的调节。同时，氯胺酮还增加了雄性大鼠大脑的马尔可夫熵，表明大脑的动态复杂性和变异性增加，而雌性大鼠在这方面则没有明显变化。这意味着在应对氯胺酮的作用时，雄性和雌性大鼠的大脑动态变化存在明显差异。
   研究结论和讨论部分指出，本研究首次揭示了亚麻醉氯胺酮诱导的急性功能连接变化依赖于阿片受体的可用性，且在某些脑区存在性别特异性。特别是在 mPFC 这一关键脑区，氯胺酮、阿片受体和生物性别之间存在显著的相互作用。这些发现不仅补充和扩展了之前关于氯胺酮在皮质和边缘区域的阿片和性别依赖性反应的研究，还为深入理解神经精神疾病的病理机制和开发更有效的治疗方法提供了新的思路。例如，在未来的临床治疗中，医生可以根据患者的性别差异，更精准地使用氯胺酮进行治疗，提高治疗效果的同时，降低潜在的风险。此外，研究也存在一些局限性，如仅对单个脑切片进行了功能连接分析，未能全面评估氯胺酮对整个默认模式网络的影响；fUSI 记录的脑血容量（CBV）信号可能受非特异性心血管反应的影响；在雌性大鼠实验中未控制动情周期等。这些问题为后续研究指明了方向，期待未来的研究能够进一步深入探索，完善对氯胺酮作用机制的理解。