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阿尔茨海默病（AD）诊断及治疗面临困境，研究人员针对其开展靶向 CD38 免疫代谢检查点的研究。结果显示，靶向 CD38 可改善 5xFAD 小鼠代谢和认知，或可作 AD 早期诊断生物标志物及治疗靶点，为 AD 诊疗提供新方向。
在老龄化社会，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）成为困扰全球的重大健康难题。这是一种渐进性神经退行性疾病，是老年人痴呆的最常见病因。目前，尽管有研究提出淀粉样 β（Aβ）、tau 蛋白、神经丝轻链（NfL）等作为大脑病理变化的标志物，但现有方法在 AD 症状出现前的临床筛查中效果不佳。此外，健康大脑的终身可塑性依赖于适应性免疫的完整性和功能，在神经退行性变过程中，T 细胞免疫格局发生变化，这表明 T 细胞的状态和效应功能可能反映大脑的神经病理变化，且这种变化可能先于症状出现 。然而，此前关于 AD 患者外周血单个核细胞（PBMCs）中 CD38 表达与全身免疫功能障碍关系的研究较少。在此背景下，来自以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Nature Communications》上。该研究对于揭示 AD 发病机制、寻找早期诊断标志物和有效治疗靶点意义重大。
研究人员运用了多种关键技术方法。在人体研究方面，收集特定家族成员的外周血样本，通过血浆 NfL 测定、代谢组学分析、质谱流式（CyTOF）等技术评估免疫细胞和代谢状态。在小鼠实验中，利用 5xFAD 转基因小鼠模型，采用抗体治疗、代谢表型分析、行为学测试、蛋白质组学、RNA 测序、实时定量 PCR、流式细胞术等技术探究 CD38 靶向治疗的效果及机制。
研究结果如下：
- APP 致病基因携带者的免疫代谢特征：研究聚焦于携带新型 APP 重复重排的家族，该重排导致早发性家族性 AD。对无症状 APP 携带者和健康个体的 PBMCs 进行免疫分析发现，无症状 APP 携带者中，初始（TNaive）CD4+和 CD8+T 细胞频率增加，中枢（TCM）和效应记忆（TEM）细胞减少，循环中 CD38 表达的 CD4+和 CD8+T 细胞频率及 CD38 表达强度升高 。代谢组学分析显示，APP 携带者血浆中 NAD 前体葫芦巴碱和葡萄糖立体异构体阿洛糖减少。进一步研究发现，APP 携带者 CD4+T 细胞存在代谢功能障碍，且 CD38 表达与葡萄糖代谢异常相关。
- 靶向 CD38 对 5xFAD 小鼠的影响：5xFAD 小鼠在症状出现前，CD38 表达的 CD4+T 细胞频率有所增加。体外实验表明，靶向 CD38 可逆转 5xFAD 小鼠循环 T 细胞的葡萄糖摄取和线粒体质量 。体内实验中，5xFAD 小鼠接受抗 CD38 抗体（αCD38）治疗后，代谢适应性得到改善，认知能力提高，海马体葡萄糖水平降低，大脑皮层 IL-1β 水平下降。
- 靶向 CD38 对免疫细胞及相关信号通路的影响：研究发现，5xFAD 小鼠硬脑膜中的 CD4+T 细胞是疾病相关 IL-17A 的来源，靶向 CD38 可下调其表达 。对脑脊液进行蛋白质组学分析显示，靶向 CD38 后，参与 TH17 细胞效应功能调控的关键代谢介质 Acat2 和 Acly 以及 TAM 受体 Mertk 和损伤相关分子模式 Hmgb1 均下调。体外实验表明，IL-1β 可诱导致病性（p）TH17 细胞中 IL-17A 和 CD38 表达增加，且体内靶向 CD38 可降低皮层 IL-1β 和 IL-17RA 的表达。
研究结论表明，研究人员在 AD 症状出现前，鉴定出功能失调的 CD38 表达 CD4+T 细胞亚群。在 5xFAD 小鼠模型中，靶向 CD38 可改善代谢适应性和认知能力，这可能是通过消除 IL-1β 依赖的 TH17 细胞致病性实现的。该研究将 CD38 确定为免疫代谢检查点和潜在生物标志物，为 AD 的早期诊断和治疗提供了新方向。不过，CD38 在散发性 AD 中的作用以及其在其他免疫和非免疫细胞中的表达对治疗效果的影响仍有待进一步研究 。总体而言，这项研究为 AD 的诊疗开辟了新思路，有望推动相关领域的进一步发展，为攻克这一难题带来新的希望。
