红霉素通过PI3K/AKT通路调控中性粒细胞胞外诱捕网诱导的炎症：蛋白质基因组学验证靶点机制

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）中中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）诱导的炎症机制不明问题，通过蛋白质基因组学方法系统研究了红霉素（EM）的抗炎作用机制。研究人员发现EM通过抑制PI3K/AKT通路关键靶点（包括AKT1、mTOR、STAT3等）和调节氧化应激相关分子（如SIRT1、Nrf2等），显著减轻NETs诱导的炎症反应和糖皮质激素抵抗。该研究为COPD的临床治疗提供了新的分子靶点和理论依据，具有重要的转化医学价值。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第四大死亡原因，其核心病理特征是持续的气道炎症。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）作为中性粒细胞释放的DNA-蛋白质复合物，在COPD炎症进展中扮演关键角色。虽然临床研究表明大环内酯类抗生素如红霉素（EM）能有效缓解COPD炎症，但其对抗NETs诱导炎症的具体分子机制仍不清楚。这一科学问题的阐明，对于开发靶向NETs的新型抗炎策略具有重要意义。

广西医科大学第一附属医院的研究团队在《Respiratory Research》发表了一项开创性研究，通过整合转录组学、蛋白质组学和功能验证实验，系统揭示了EM调控NETs相关炎症的分子网络。研究发现EM主要通过抑制PI3K/AKT信号通路和调节氧化应激反应，显著减轻NETs诱导的炎症和糖皮质激素抵抗，为COPD的精准治疗提供了新的理论依据。

研究团队采用了多项关键技术：从COPD患者、吸烟者和健康志愿者获取临床样本建立NETs模型；运用转录组测序和LC-MS/MS蛋白质组学分析U937细胞和BEAS-2B细胞的基因和蛋白表达变化；通过STRING数据库和Cytoscape构建蛋白质相互作用网络；采用Western blot和qPCR验证关键靶点；利用荧光显微镜检测活性氧（ROS）水平；通过ELISA检测炎症因子释放。

研究结果部分，"转录组和蛋白质组分析表明EM降低NETs诱导的AKT1表达"显示，多组学分析发现NETs显著上调AKT1表达，而EM处理可逆转这一效应。"DEGs的功能富集"和"DEPs的功能富集"部分揭示，NETs主要激活PI3K/AKT、mTOR、NF-κB等炎症相关通路，而EM能特异性调控这些通路。"EM调控AKT相关炎症通路关键靶点的鉴定"识别出9个核心靶点，包括AKT、mTOR、c-JUN等。"EM调节氧化应激靶点的PPI网络"发现10个氧化应激相关关键分子，如NF-κB、SIRT1、Nrf2等。

在"验证EM对U937细胞中NETs相关炎症关键靶点的作用"部分，Western blot证实EM能显著抑制PI3K-δ、AKT、mTOR等蛋白的激活。"验证EM的抗氧化作用及对U937细胞氧化应激相关靶点的调节"显示EM可降低ROS水平，上调SIRT1、Nrf2等抗氧化分子。"EM改善NETs诱导的糖皮质激素敏感性"部分证实，EM通过抑制PI3K/AKT通路恢复HDAC2和糖皮质激素受体（GR）表达，逆转糖皮质激素抵抗。

研究结论指出，EM通过多靶点调控网络抑制NETs诱导的炎症：一方面通过PI3K/AKT通路下调炎症相关靶点，另一方面通过SIRT1-Nrf2轴减轻氧化应激。特别重要的是，EM能同时改善NETs导致的糖皮质激素抵抗，这一发现为COPD的联合治疗提供了新思路。该研究首次从蛋白质基因组学角度系统阐明了EM抗NETs炎症的分子机制，不仅深化了对COPD发病机制的认识，也为开发靶向PI3K/AKT通路的抗炎药物提供了科学依据。

讨论部分强调，PI3K/AKT通路作为EM抗炎作用的核心枢纽，通过调控下游mTOR、STAT3、GSK3β等多个效应分子，形成复杂的信号网络。而氧化应激与炎症的交互作用（"氧化应激-炎症循环"）可能是NETs持续激活PI3K/AKT的重要机制。研究也指出了一些局限性，如样本量较小、缺乏AKT基因敲除实验等，这些都为未来研究指明了方向。总体而言，这项由Nan Ma等完成的研究为COPD的精准治疗提供了重要的理论基础和潜在治疗靶点。