全外显子测序结合网络分析揭示室间隔缺损的37个潜在风险基因及其新变异

推荐：本研究通过全外显子测序(WES)和数据库挖掘，筛选出37个与室间隔缺损(VSD)相关的潜在风险基因，发现166个新变异和10个已知变异。蛋白互作网络分析揭示了转录因子(GATA4、NKX2.5等)与心脏发育通路的协同作用，为构建先天性心脏病(CHD)基因panel提供了重要依据。

　　

研究背景

先天性心脏病(CHD)是婴儿死亡的主要原因，其中室间隔缺损(VSD)占病例的20%，在印度儿童中占比高达40%。尽管技术进展显著，但VSD的遗传病因仍存在巨大挑战。心脏发育涉及复杂的基因调控网络，目前已知400多个基因与CHD相关，但特定亚型的分子机制尚未阐明。尤其对于非综合征型VSD，关键风险基因的筛选和功能验证仍存在空白。

研究方法

印度迈索尔大学的研究团队通过全外显子测序(WES)分析了24例CHD患者（19例VSD、2例VSD合并房间隔缺损、3例法洛四联症），结合CHD-RF-KB和CHDbase数据库挖掘，筛选出50个候选基因。利用SIFT、PolyPhen2等工具预测变异致病性，并通过Cytoscape构建蛋白互作网络。

研究结果

WES数据与数据库交叉验证
从24例患者中鉴定628个低频变异基因(MAF<1%)，其中34个与数据库筛选的50个基因重叠。11个基因（如DLC1、MTRR、TBX18）在超过15例患者中高频出现，MTRR的c.524C>T变异导致p.S175L氨基酸替换，可能影响蛋白功能。

新变异与人群特异性
发现166个新变异，如GATA4的p.P407Q和TBX20的p.I152M具有高致病性评分。10个已知变异（如EPRS的p.D308E）在印度人群中首次报道。

蛋白互作网络的核心节点
转录因子家族（GATA、NKX、TBX）与结构蛋白（TNNT2、MYL7）形成高置信度互作模块。新发现的ZFPM2通过p.P87L变异参与VSD合并肺动脉狭窄的发病。

结论与意义

该研究首次系统鉴定了印度人群VSD的37个风险基因和176个变异，其中90%为新发现。通过整合多组学数据，揭示了心脏发育中转录因子协同作用的分子框架，为CHD的精准诊断和遗传咨询提供了重要资源。论文发表于《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》，为发展中国家CHD研究提供了范式。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献内容，专业术语如MAF（次要等位基因频率）、WES（全外显子测序）等均按原文格式标注）